OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la desoxigenación catalítica de W-óxidos de piridina, quinolina e isoquinolina.
Más concretamente, la invención se refiere a un procedimiento para la desoxigenación catalítica de W-óxidos de piridina, quinolina o isoquinolina a compuestos tipo piridina, quinolina o isoquinolina, respectivamente, mediante la utilización de pinacol (2,3-dimetil-2,3-butanodiol) como agente reductor en presencia de un catalizador de molibdeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los W-óxidos heterocíclicos presentan un elevado interés e importancia como intermedios en la funcionalización regioselectiva de los correspondientes heterociclos desoxigenados, compuestos con amplia aplicabilidad en industrias como la de los nuevos materiales, farmacéutica, agroquímica, etc. Por lo tanto, la reacción de reducción de W-óxidos heterocíclicos a sus correspondientes heterociclos nitrogenados constituye un proceso de gran utilidad en síntesis orgánica.
Los métodos clásicos y más generales para la desoxigenación de W- óxidos de piridina, quinolina e isoquinolina requieren el empleo de compuestos de fósforo (III) como PCl3 o metales como Fe, Zn o Cu en cantidades estequiométricas o incluso en exceso. Algunos de estos procesos de reducción pueden encontrarse, por ejemplo, en (a) "The Chemistry of Heterocycles", Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2nd edn, 2003. (b) "Cu(I)-mediated deoxygenation of W-oxides to amines", Tetrahedron, 2007, 63, 126.
Más recientemente, se han desarrollado métodos catalíticos utilizando complejos de metales de transición como Mo, Re, Pd o Cu, en presencia de diversos oxo-aceptores como hidrógeno, silanos, fosfinas o diazo compuestos. Algunos de estos procesos de reducción pueden encontrarse, por ejemplo, en (a) "Copper-catalyzed oxygen atom transfer of W-oxides leading to facile deoxygenation procedure applicable to both heterocyclic and amine W-oxides", Chem. Commun., 2015, 51, 7035. (b) "Efficient deoxygenation methodologies catalyzed by oxo-molybdenum and oxo-rhenium complexes", Coord. Chem. Rev., 2015, 284, 67-92.
La patente JP 2012121844 A, "Method for producing pyridine compound by deoxygenating pyridine W-oxide compound", se refiere a un procedimiento para la desoxigenación de W-óxido de piridina en presencia nano- partículas de oro como catalizador y un derivado sililado (fenildimetilsilano o 1,1,3,3-tetrametildisiloxano) como oxo-aceptor.
Sin embargo, estos métodos previos presentan ciertas desventajas, haciendo necesario el desarrollo de nuevos métodos de reducción de W-óxidos heterocíclicos. Entre las desventajas de muchos de estos métodos conocidos de la técnica anterior para la desoxigenación de W-óxidos heterocíclicos se encuentran el empleo de reactivos y condiciones de reacción que resultan incompatibles con la presencia de grupos funcionales sensibles en la molécula tales como olefinas, carbonilos, nitrilos o halógenos. Igualmente, muchos de estos métodos conocidos dan lugar a subproductos difícilmente separables del producto final, que hacen necesarias tediosas y costosas etapas de purificación para obtener el producto puro. Muchos de los reductores empleados y subproductos generados en los métodos anteriores son tóxicos, medioambientalmente problemáticos y/o de elevado coste.
Por otro lado, las patentes ES 2381725 B2 "Procedimiento para la reducción catalítica de sulfóxidos orgánicos" y ES 2392998 B2 "Procedimiento para la reducción catalítica de compuestos nitroaromáticos" se refieren al empleo de pinacol (2,3-dimetil-2,3-butanodiol) como agente reductor de sulfóxidos orgánicos y compuestos nitroaromáticos en presencia de un catalizador de molibdeno.
Visto el estado de la técnica, el desarrollo de nuevos métodos catalíticos que permitan el empleo de agentes reductores más limpios, manejables, generales y eficientes continúa siendo objeto de estudio. Los nuevos sistemas catalizador-reductor tienen como retos principales mantener la tolerancia a grupos potencialmente reducibles y minimizar la formación de subproductos de reacción no deseados.
El objeto de la presente invención es, por tanto, proporcionar un nuevo procedimiento para la desoxigenación catalítica de compuestos orgánicos heteroaromáticos que presentan un grupo N-óxido, esto es compuestos de fórmula general (1), siendo R un grupo alcoxilo, carboxilo, arilo o heteroarilo, a compuestos heteroaromáticos nitrogenados (2), empleando pinacol como reductor, que no presenta las desventajas de los procedimientos de reducción anteriormente mencionados.
HO oh
R1^
[catT
V
(1) 0
**(Ver fórmula)**
Así, el procedimiento para la desoxigenación de N-óxidos heterocíclicos de la presente invención se basa en la utilización de pinacol, como agente reductor, un compuesto fácilmente accesible y manejable; genera subproductos fácilmente separables y medioambientalmente inocuos y permite la obtención de heterociclos nitrogenados con elevada pureza y elevado rendimiento y sin necesidad de costosos procedimientos de separación cromatográficos. El nuevo proceso no requiere atmósferas inertes ni presiones elevadas, todos los reactivos son sólidos o líquidos fácilmente manipulables. Adicionalmente, el proceso de reducción de la presente invención es altamente selectivo, no produciéndose la reducción de otros grupos funcionales.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En vista de lo anteriormente enunciado la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento reductor de moléculas orgánicas. En concreto, se refiere a un procedimiento para la desoxigenación catalítica de compuestos orgánicos de fórmula (1) que incluyen un grupo funcional N-óxido a compuestos heterocíclicos de fórmula (2), mediante la utilización de pinacol (2,3-dimetil-2,3-butanodiol) como agente reductor, utilizando como catalizador un complejo de molibdeno (VI),
HO OH
**(Ver fórmula)**
(1) O- (2)
donde:
R representa un grupo alcoxilo, carboxilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos;
[cat.] representa un catalizador de Mo (VI).
EXPOSICIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento reductor de moléculas orgánicas. En concreto, se refiere a un procedimiento para la desoxigenación catalítica de compuestos orgánicos de fórmula (1) que incluyen un grupo funcional N-óxido a compuestos heterocíclicos de fórmula (2), mediante la utilización de pinacol (2,3-dimetil-2,3-butanodiol) como agente reductor, utilizando como catalizador un complejo de molibdeno (VI),
HO OH
| ^ [cat r /| |\ V'J-----' | R1t |
| (1) O | (2) |
donde:
R en la formula (1) y (2) representa un grupo alcoxilo, carboxilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos;
[cat.] representa un catalizador de Mo (VI)
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente orgánico, de manera que el procedimiento se simplifica.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente orgánico. En una materialización preferente el disolvente orgánico es dimetilacetamida (DMA). Preferentemente el procedimiento se lleva a cabo a presión atmosférica y a una temperatura de 130 °C. En otra materialización preferente el procedimiento se lleva a cabo por irradiación en un horno microondas monomodo a una potencia máxima de 150 W y a una temperatura comprendida entre 130 °C y 140 °C.
Preferentemente R se selecciona de entre grupos alcoxilo, carboxilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos tales como benciloxilo, carboxilo, fenilo no sustituido o sustituido o grupos piridilo.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (1) se seleccionan de entre los siguientes compuestos:
**(Ver fórmula)**
Ph
'O
**(Ver fórmula)**
O
'O
**(Ver fórmula)**
El procedimiento de la invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Mo (VI). En una materialización preferente del procedimiento de la
invención, el catalizador de Mo (VI) es bis-(dimetilformamida) diclorodioxomolibdeno (VI), MoO2Cl2(dmf)2, donde dmf = dimetilformamida. En otra materialización preferente, el catalizador de Mo (VI) es bis-(dimetilacetamida) diclorodioxomolibdeno (VI), MoO2Cl2(dma)2, donde dma= dimetilacetamida
Preferentemente la cantidad del catalizador empleada es del 5 mol%.
Preferentemente la cantidad de pinacol utilizada en el procedimiento de la invención oscila entre 1.1 y 3.0 equivalentes.
Los únicos subproductos de la reacción obtenidos según el procedimiento de la invención, procedentes de la oxidación del pinacol, son agua y acetona, lo que permite obtener el heterociclo nitrogenado de forma pura tras una simple extracción.
Los productos obtenidos a partir de la aplicación del procedimiento de la invención tienen una alta pureza y el rendimiento del proceso es elevado, variando éste entre, aproximadamente, el 77% y el 91%.
El pinacol utilizado como agente reductor en el presente procedimiento es un reactivo fácilmente accesible y seguro desde el punto de vista de su manejo, lo cual permite llevar a cabo el procedimiento de la invención sin necesidad de importantes sistemas de protección ni de inversiones en cuanto a seguridad se refiere, ya que los subproductos obtenidos son acetona y agua.
EJEMPLOS
El procedimiento para la desoxigenación catalítica de compuestos orgánicos de fórmula (1) que incluyen un grupo funcional N-óxido a compuestos heterocíclicos de fórmula (2), mediante la utilización de pinacol (2,3-dimetil-2,3- butanodiol) como agente reductor, utilizando como catalizador bis- (dimetilacetamida) diclorodioxomolibdeno (VI) (MoO2Cl2(dma)2) de la invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, los cuales no son limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1:
Desoxigenación de N-óxido de isoquinolina a isoquinolina a 130 °C
**(Ver fórmula)**
+
HO OH
**(Ver fórmula)**
M0O2 Cl2(dma)2 (5 mo|%)
**(Ver fórmula)**
,+
"O
DMA 130 °C
Una mezcla de 76 mg de N-óxido de isoquinolina (0.5 mmol), 59 mg de
pinacol (0.55 mmol) y 9.4 mg de MoO2Cl2(dma)2 (5 mol%) en DMA (3 mL) se calentó a 130 °C en un matraz de fondo redondo de 10 mL equipado con un tubo refrigerante durante 70 minutos. Transcurrido ese tiempo, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se le adicionaron 15 mL de AcOEt y se lavó la disolución con NaOH 0.5 M (3 x 3 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se obtuvieron 50 mg de isoquinolina (rendimiento: 77%, pureza >95%) cuyos datos espectroscópicos se recogen a continuación: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 5 (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 3H). 13C-RMN (75,4 MHz, CDCfe): 5 (ppm): 152.5 (CH), 142.9 (CH), 135.8 (C), 130.7 (CH), 128.7 (C), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 126.5 (CH), 120.5 (CH).
Ejemplo 2:
Desoxigenación de N-óxido de isoquinolina a isoquinolina bajo radiación microondas
pinacol (0.55 mmol) y 9.4 mg de MoO2Cl2(dma)2 (5 mol%) en DMA (1 mL) en un tubo de microondas de 10 mL provisto de septum se irradió durante 30 minutos a 130 °C (temperatura determinada por un sensor IR situado debajo de la cavidad de reacción) y a una potencia máxima de 150 W en un horno microondas monomodo
**(Ver fórmula)**
DMA
Una mezcla de 76 mg de N-óxido de isoquinolina (0.5 mmol), 59 mg de
CEM Discover S-Class. Transcurrido ese tiempo, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se le adicionaron 15 mL de AcOEt y se lavó la disolución con NaOH 0.5 M (3 x 3 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se obtuvieron 52 mg de isoquinolina 5 (rendimiento: 81%, pureza >95%). Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo sin disolvente aumentando la cantidad de pinacol empleado hasta 177 mg.
