5 Procedimiento para la preparación de quinolinas usando sólidos mesoporosos híbridos como catalizadores del proceso. Sector de la Técnica
1 O La presente invención pertenece al Sector de la Técnica "Química e Industria Química" que incluye también tanto la Farmacia y su Industria -síntesis de fármacos -como la Ingeniería Química o Ingeniería de Procesos, esta última como la aplicación industrial de la Química.
15 Campo Técnico de la invención En la presente invención se describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula General Aque se indican acontinuación:
en donde,
R1, R2, R3 y R4 pueden ser cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos 20 oalifáticos, oambos, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, Ny/o O. R1, R2, R3 y R4 pueden ser grupos aromáticos conteniendo cadenas alifáticos o no, conteniendo o no heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O.
R1-R2 pueden ser cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, conteniendo grupos aromáticos o 25 alifáticos, insaturados o no, conteniendo ono heteroátomos como por ejemplo Ny/o O.
R4 puede ser grupos conteniendo heteroátomos como por ejemplo F, Cl, Br, 1, o N y/o O.
Estado de la técnica
Los principales residuos generados en la síntesis de compuestos orgánicos son las sales inorgánicas, como consecuencia directa del uso de cantidades estequiométricas de reactivos inorgánicos. La solución a este problema es, pues, evidente y consiste en la sustitución de las metodologías que utilizan grandes cantidades de este tipo de reactivos por otras alternativas, como es el caso de la catálisis. Así, la catálisis juega un papel fundamental en el desarrollo de nuevos procesos compatibles con el medio ambiente. El uso de catalizadores, en particular catalizadores heterogéneos, en procesos químicos de interés no sólo reduce el impacto medioambiental, desde un punto de vista tanto energético como de generación de residuos, sino que también disminuye considerablemente el costo de los procesos simplificando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de los productos de reacción, aspecto fundamental para la industria. Además, el desarrollo de nuevos materiales, entre ellos los materiales mesoporosos, útiles en procesos de Química Verde, es un tema de actualidad y de gran relevancia en el diseño de nuevos catalizadores heterogéneos más eficientes y compatibles con el medio ambiente [R.M. Martín-Aranda, J. Cejka, Top. Catal. 53 (2010) 141]. El uso de catalizadores heterogéneos en procesos industriales, sustituyendo alos catalizadores homogéneos que actúan en disolución, presenta las siguientes ventajas:
-facilidad de separación del catalizador de los reactivos y productos; el catalizador es un sólido que se puede separar fácilmente de los productos de reacción y/o reactivos en exceso, estos ú~imos generalmente en disolución, mediante una única etapa de filtración.
-mayor robustez del catalizador, soportando rangos superiores de temperatura ypresión.
-menor capacidad corrosiva; esto permite una mayor duración de los equipos en la industria.
-menor toxicidad. La mayor parte de los catalizadores heterogéneos son no volátiles e inocuos en contacto con la piel, lo cual permite cumplir fácilmente la normativa vigente de seguridad de uso.
-posibilidad de reutilización del mismo catalizador, lo que supone un ahorro en coste y, en muchos casos, de tiempo de operación y minimización de residuos.
Por otra parte, la actividad de un catalizador debe ser la adecuada dependiendo de la reacción a catalizar. Una actividad baja daría lugar a un rendimiento escaso, lo que se traduce en baja rentabilidad económica o tiempos de producción elevados. Por el contrario, una actividad muy elevada, generalmente, hace que se produzcan reacciones no deseadas conduciendo a la contaminación del compuesto deseado con subproductos de la reacción. Recientemente, en nuestro grupo de investigación hemos descrito la síntesis de quinolinas/quinolin-2 (~onas por condensación de Friedlander, entre 2-aminoarilcetonas y acetilacetato de etilo, en un proceso promovido por aluminosilicatos mesoporosos ácidos o básicos, (AI) SBA-15 y MCM-41 funcionalizado con
5 1 O grupos amino [Domínguez-Fernández et al. (2009) ChemCatChem 1:241; López-Sanz et al. (2010) Top. Catal, 53:1430]. Mientras que la condensación catalizada por (AI) SBA-15, catalizador ácido, condujo a mezclas de las correspondientes quinolinas y quinolin-2 (~-onas, en presencia de materiales básicos, MCM-41 funcionalizados, se observó un cambio drástico de la selectividad de la reacción dando lugar a las correspondientes quinolonas con rendimiento cuantitativo ytotal selectividad. Hay que mencionar que la condensación de Friedlander es uno de los métodos más sencillos y efectivos para la síntesis de quinolinas; consiste en la condensación de compuestos 2-aminoarilcarbonílicos, aldehídos o cetonas, con compuestos carbonílicos, con hidrógenos enolizables, generalmente en medio ácido [Marco-Contelles et al. (2009) Chem. Rev. 109:2652]. Además, son muchos los productos que incorporan quinolinas en su estructura y que presentan actividad biológica; como ejemplos podemos citar Camptothecin, un producto natural que presenta actividad anti-cancerígena y las quinolinas que se representan en la figura 1 [Muscia et al. (2006) Tetrahedron Lett. 47:8811], todos ellos productos sintéticos, con actividad antiparasitaria.
PhCI'O) ::) Cl o
15 Camptothecln Figura 1. Quinolinas naturales y sintéticas biológicamente activas.
20 Sin embargo, hasta la fecha, solo se han descrito unos pocos catalizadores heterogéneos para la reacción de Friedlander; entre ellos están AI20a, H2S041'Si02, NaHS041'Si02, HCI041'Si02, silica gel-suportando ácido fosfomolíbdico, KAI (S04h•12H20/Si02, celulosa sulfatada y ácido propilsulfónico/Si02. Mucho más recientemente, en nuestro grupo hemos descrito el primer ejemplo de reacción de Friedlander promovida por [Cua (BTCh] (donde BTC es ácido benzenotricarboxílico) [Pérez-Mayoral y Cejka, (2011) ChemCatChem 3:157].
25 Actualmente, nuestro interés se centra en la síntesis y caracterización de nuevos materiales mesoporosos híbridos, basados en silicio, del tipo SBA-15, MCM-41, entre otros, que contengan simultáneamente grupos orgánicos ácidos ybásicos, así como en su uso como catalizadores en la condensación de Friedlander.
Descripción detallada de la invención
30 La presente invención consiste en la descripción de un procedimiento para la síntesis de quinolinas por reacción de 2-aminoarilcetonas con otros compuestos carbonílicos, con hidrógenos analizables, tal y como se representa de forma general en el esquema 1.
Esquema 1. Reacción de Friedlander entre 2-aminoarilcetonas y otros compuestos carbonílicos.
El diseño y uso de catalizadores híbridos inorgánico-orgánicos basados en soportes de silicio y su uso en la reacción de Friedlander son las principales novedades de esta invención (Esquema 1) .
A continuación se detallan los procedimientos de síntesis del catalizador y de las quinolinas correspondientes: 10
Preparación de los catalizadores La síntesis del catalizador se llevó a cabo por reacción del material mesoporoso de silicio correspondiente siguiendo el esquema 2; en un experimento típico, una suspensión de SBA-15 (2 g) , previamente sintetizado de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, y (3-aminopropyl) trimetoxisilano (6.65 mmol) en tolueno (35 mL) se mantiene con agitación, a temperatura ambiente, durante 5 h. A continuación el sólido resultante se filtra yse lava tres veces con tolueno (20 ml) . El sólido obtenido, SBA-15/AP, se seca a90 2C. Seguidamente, una suspensión de SBA-15/AP (0.5 g) y o-sultana (5 mmol) en tolueno (20 ml) se mantiene con agitación a 90 2C durante 24 h. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se deja enfriar, se filtra el sólido formado y se lava tres veces con tolueno (20 ml) . Finalmente, el sólido obtenido, SBA-15/APS, se seca a90
2C.
q, , p
OH 0
(MeO) aSiCH2CH2CH2NH2 ... --l OH Tolueno rOH OMe Tolueno rOH OMe
OH tg~s~~NH2 _0__ ..... tg~s, i~~~soaH
~
SBA-15/AP SBA-15/APSSBA-15
Esquema 2. Preparación de SBA-15/APS.
25 Con el fin de comparar la actividad de SBA-15/APS con la de otros sólidos mesoporosos análogos, que únicamente contienen grupos sulfónicos en su estructura, se ha preparado SBA-15/S, sintetizado siguiendo los procedimientos descritos en la literatura (Esquema 3) .
~ OH OH OH 1) (Et0) 3SiCH2CH2CH2SH 2) H202 tg:s ('--''so, H rOHOMe
SBA-15 SBA-15/S
Esquema 3. Preparación de SBA-15/S.
5 1O Caracterización de los catalizadores La caracterización de los sólidos sintetizados se ha llevado a cabo por determinación de sus características texturales -área superficial, volumen y distribución de tamaño de poro-mediante adsorción física de N2, estabilidad térmica mediante TG-ATD, composición química por análisis elemental yestructura cristalina por Difracción de R-X (DRX) . En la Tabla 1se muestran las características texturales de los materiales que se muestran como ejemplo así como su composición química. Los experimentos de TG-ATD ponen de manifiesto que todos los sólidos sintetizados son estables en el rango entre temperatura ambiente y aproximadamente 473K.
15 Tabla 1. Caracterización de los materiales mesoporosos sintetizados.
Catalyst SsET (m2/gr) D (A) VIal (m2fg) Clbl (%) Nlbl (%) Slbl (%)
SBA-15 834 56 0.97
SBA-15/S 556 55 0.78 2.61 1.61
SBA-15/AP 292 55 0.49 6, 85 2, 36
SBA-15/APS 254 53 0.48 10.67 1.96 4.54
SBET = área superficial BET. O y V = diámetro y volumen de los poros, respectivamente. [a]
Determinado por el método BJH. [b] Determinado por análisis elemental.
Síntesis de quinolinas En un experimento típico, la reacción se lleva a cabo por calefacción a 90 gc de una mezcla de 2-aminoarilcetona (1 mmol) , cetona (5 mmol) y el catalizador correspondiente (25 mg; cantidad inferior al10% en peso con respecto a las cantidades estequiométricas de los reactivos empleados) , en ausencia de disolvente, hasta la total desaparición de los productos de partida. Las reacciones fueron seguidas por
25 cromatografía en capa fina (DC-Aulofolien/Kieselgel 60, F245, Merck) empleando como disolventes mezclas de CH2CI2/EtOH. Transcurrido el tiempo de reacción en cada caso, se añade CH2CI2 (3 mL) al crudo de reacción y se filtra el catalizador. Seguidamente se elimina el CH2CI2 y los reactivos en exceso a presión reducida.
La caracterización de las quinolinas sintetizadas se realizó por Resonancia Magnética Nuclear de Protón, 1H RMN (Bruker AVANCE, DPX-300, 300 MHz para 1H) usando DMSO-de o CDCb como disolventes y tetrametilsilano como referencia interna.
5 Ejemplo 1: Síntesis de 1- (2-metil4-fenilquinolin-3-yl) etanona (1) . 1HRMN (300MHz, CDCb, 25 2C, TMS) DO 8.08 (1 H, d J=8.1 Hz) , 7.72 (1 H, t app J=6.9, 7.8 Hz) , 7.62 (1 H, d J= 8.1 Hz) , 7.52-7.49 (3H, m) , 7.48-7.42 (1 H, m) , 7.37-7.34 (2H, m) , 2. 70 (3H, s) , 2.00 (3H, s) .
1 O Ejemplo 2: Síntesis de 1- (2, 4-dimeti/quinolin-3-yl) etanona (2) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-de, 25 2C, TMS) DDD 8.10 (1H, d J= 8.4 Hz) , 7.95 (1H, d J= 8.4 Hz) , 7.76 (2H, m) , 2.62 (3H, s) , 2.55 (3H, s) , 2.54 (3H, s) .
15 Ejemplo 3: Síntesis de 2-meti14-fenilquinoline-3-carboxilato de etilo (3) . 1HRMN (300 MHz, DMSO-de, 25 2C, TMS) m8.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.80 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.54-7.48 (5H, m) , 7.34-7.29 (2H, m) , 4.02 (2H, e, J=7.2 Hz) , 2.67 (3H, s) , 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz, ) .
20 25 30 En la tabla 2 se muestran algunos de los resultados obtenidos para la síntesis de las quinolinas 1, 2 y3 por condensación de 2-aminobenzofenona (4) y 2-aminoacetofenona (5) con acetilacetona o acetoacetato de etilo. Como puede observarse en la tabla 2, SBA-15/APS, resultó ser un catalizador más eficiente que SBA-15/S; así, la reacción de condensación de 4con acetil acetona (R2 =Me) catalizada por SBA-15/APS, a90 2C y en ausencia de disolvente, condujo a la quinolina 1con un 89% de rendimiento en tan sólo 1hora de tiempo de reacción. Se puede observar fácilmente que la condensación catalizada por SBA-15/S, empleando las mismas condiciones de reacción, dio lugar a la quinolina 1 con un 83% de rendimiento siendo necesarias 3 horas de tiempo de reacción. Por otro lado, la reacción entre 5y acetilacetona (R2 = Me) catalizada por SBA-15/APS condujo ala quinolina 2 con mayor rendimiento (83%) después de 5 horas de reacción que cuando se empleó SBA-15/S como catalizador del proceso conduciendo a la quinolina con rendimiento moderado (56%) después de 5 horas de reacción. Tabla 2. Síntesis de las quinolinas 1-3 catalizada por sólidos mesoporosos.
Catalizador
~
o3{R'
ct:·
4: R1 =Ph 1: R1 = Ph, R2 =Me 5: R1 =Me 2: R = Me, R2 = Me 3: R1 =Ph, R2 =OEt
Catalizador R1 R2 Tiempo Rendimiento [h] [%]
SBA-15/APS Ph Me 89
Me Me 5 83
Ph OEt 3 86
SBA-15/S Ph Me 3 83
Me Me 5 56
(AI) SBA-15a Ph Me 6 86
Me Me 6 77
H-BEAa Ph Me 6 99
Me Me 6 67
aCantidad de catalizador: 100 mg (López-Sanz et al. (2010) Top. Catal, 53:1430) .
Teniendo en cuenta estos resultados se puede afirmar que SBA-15/APS cataliza la condensación de las 2-
5 aminoaril cetonas 4 y 5 con acetilacetona incluso más eficientemente que otros sólidos mesoporosos o
zeolitas estudiados en nuestro grupo de investigación; entre ellos están (AI) SBA-15 y la zeolita H-BEA
[López-Sanz et al. (2010) Top. Catal, 53:1430]. Es importante mencionar que tanto (AI) SBA-15 como la
zeolita H-BEA permitieron sintetizar las quinolinas 1 y 2 con rendimientos análogos a los que aquí se
describen pero empleando tiempos de reacción más largos y cantidades muy superiores de catalizador.
1O Mientras que la cantidad de catalizador empleada en la presente invención es de 25 mg, en el proceso
catalizado por (AI) SBA-15 o H-BEA la cantidad de catalizador utilizada fue de 100 mg.
Adicionalmente, la reacción entre la cetona 4 y acetilacetato de etilo (R2 = OEt) condujo a la quinolina 3con
rendimiento del 86% con una selectividad del 86% en tan sólo 3 horas de tiempo de reacción.
15
En resumen, la presente invención describe la síntesis de un sólido mesoporoso, SBA-15/APS, que contiene
grupos ácidos y básicos en su estructura, como un catalizador eficiente para la preparación de quinolinas por
condensación de Friedlander entre 2-aminoaril cetonas y compuestos carbonílicos. El sólido que aquí se describe resultó ser más eficiente que otros catalizadores heterogéneos previamente descritos en la
20 bibliografía para esta transformación. Así pues, tal y como se describe en la presente invención, las
correspondientes quinolinas fueron sintetizadas con rendimientos excelentes durante tiempos de reacción más cortos, con el consiguiente ahorro energético, y minimizando considerablemente la cantidad de catalizador empleada en el proceso. El procedimiento que se describe en la presente invención se realiza en ausencia de disolvente minimizando al máximo las etapas de aislamiento y purificación de las quinolinas obtenidas, siendo posible la obtención de las mismas como muestras totalmente puras con sólo aumentar ligeramente el tiempo de reacción. Debido a las pequeñas cantidades de catalizador utilizado en el proceso se minimaza al máximo también la generación de residuos. Las razones anteriormente comentadas garantizan que el procedimiento que aquí se describe es, en la medida de lo posible, un proceso compatible con el medio ambiente.
Aplicación industrial
Al emplear un catalizador sólido, su modo de aplicación es el típico de la catálisis heterogénea. En caso de realizar las reacciones catalizadas en fase líquida, basta con mezclar el catalizador con los reactivos de partida. Esto puede realizarse bien de forma discontinua, filtrando el catalizador al terminar la reacción para separarlo y después volverlo a emplear, o bien de forma continua, haciendo pasar una corriente de los reactivos por un lecho inmovilizado del catalizador, renovando éste cuando se considere que ha perdido su actividad.
Otros documentos
1. R.M. Martín-Aranda, J. Cejka, Top. Catal. 53 (2010) 141.
2. Domínguez-Fernández et al. (2009) ChemCatChem 1:241.
3. López-Sanz et al. (2010) Top. Catal, 53:1430.
4. Marco-Contelles et al. (2009) Chem. Rev. 109:2652.
5. Pérez-Mayoral y Cejka, (2011) ChemCatChem 3:157.
