Procedimiento de obtención de catalizadores híbridos compuestos por complejos de metales de transición encapsulados en nanopartículas porosas de sílice, titania o circonia.
Sector de la técnica La presente invención se refiere al desarrollo de sistemas catalíticos híbridos. Estos sistemas comprenden nanopartículas de sílice, titania o circonia en las que se encapsulan complejos catalíticos de metales de transición por interacción directa con una matriz inorgánica no funcionalizada. Estos nuevos materialesfacilitan la implementación de procesos respetuosos conel medio ambiente (Químicaverde) .También se refierea procedimientosde preparación.
Antecedentes de la invención Las reacciones catalizadas por metales de transición, y en especial aquellas que emplean sistemas catalíticos que contienenPaladio, ocupanunlugar prominente entrelas metodologías sintéticas de la QuímicaOrgánica moderna. Estas transformaciones permiten accederde forma eficientea estructurasde gran complejidad, empleando condiciones experimentales suavesyrespetuosas conel medio ambiente. Gran partede losavances alcanzados en este tema son consecuencia del desarrollo de los sistemas catalíticos hoydisponibles, homogéneos o heterogéneos, que presentan diferentes ventajas e inconvenientes. En la catálisis homogénea el catalizador está disperso en el medio de reacción, lo que habitualmente se traduce en una mayor eficienciadel proceso catalíticoy una alta selectividad. Pesea estas ventajas, la catálisisheterogéneaesla preferidaa escala industrial, principalmentepor la posibilidadde recuperar y reutilizarel catalizador.Sin embargo, ya pesardel enorme potencialde estetipode transformaciones, su aplicaciónen áreas como las industriasfarmacéuticayagroquímica permanece limitada por la incapacidadde satisfacer, de forma eficiente, los rigurosos controles establecidos por las agencias reguladoras en relación con las cantidades de metales presentes en medicamentosyproductos fitosanitarios.
El desarrollo de sistemas catalíticos híbridos, garantiza una catálisis eficiente al ofrecer al catalizador homogéneo un entorno de naturaleza heterogénea que le sirve de soporteyque, dependiendo de la estructura de este último, lo estabiliza químicamente. Adicionalmente, este tipo de materiales permite un tratamiento similar a los catalizadores heterogéneos, facilitando los procesos de purificación, recuperacióny reutilización del catalizador. Un ejemplo representativo de este tipo de materiales ha sido descrita recientemente (ChemFiles Aldrich, 2004, Vol.4, No.7y referencias citadas allí) , empleando una matriz de poliurea altamente entrecruzada como soporte.
Unadelas estrategiasmásexitosasenestetemaesla heterogenizaciónde catalizadores homogéneosporfijacióna materialespoliméricosde naturalezaorgánica (p.e. poliestireno) oinorgánica (p.e.sílice, zeolitas) . Actualmentediferentes productores comercializan catalizadoresque incorporan metalesde transición (ej.Pd, Pt, RuóRh) soportados sobre poliestireno o silicagel para ser empleados en diferentes reacciones de acoplamiento.
Con el objetivo de evaluar la novedad y actividad inventiva de los nuevos materiales descritos en la presente invención se relacionan a continuación las características estructurales más significativas de los sistemas catalíticos, que conformanel estado actualdel tema, en especial aquellos formadospor nanopartículasde sílice, titaniao circonia:
1) En general, los materiales catalíticos establecidos, están formados por una matriz polimérica funcionalizada, osea, además de la estructurapoliméricainorgánicaquelessirvedesoporteestos materialesincorporan un agrupamiento espaciador o linker.
2) Este linker se incorpora en la matriz durante la etapa de polimerización, habitualmente combinando un teratraalcóxidono funcionalizado [típicamenteSi (OEt) 4]yun tetraalcóxido funcionalizado [por ejemplo Si (OEt) 3R].
3) El grupo espaciador (olinker) está formado por cadenas carbonadas (típicamente: alquílicas, alquilarílicas, aminoalquílicas, aminoácidicas, etc.) que se unen de forma covalente a la matriz polimérica. Estos agrupamientos habitualmente contienen un grupo funcional cuya función es permitir la fijación de las especies metálicas al soporte sólido funcionalizado (por quelación o interacción iónica) .
4) Otra característica destacable de los materiales descritos hasta el momento deriva de la forma en que las especies metálicas se fijan al soporte sólido, que se realiza por a través de los grupos funcionales que incorpora el linker.
Ejemplos representativosdeestetipode materialesse describenenlos siguientes documentos: US2007184970, EP1559477A1, US2009/0163656A1, ChemComm, 1996, 1497-1498, (http://www.sigmaaldrich.com/chemistr y / chemistr y products.html?TablePage=16278454) .
Sin embargo, a pesarde susventajas, la utilizaciónde estos nuevos sistemascatalíticossevelimitadaporsu precio, así como por la relativamente baja carga neta del catalizador que puede incorporar la matriz polimérica, que a su vez depende en gran medida de los grupos funcionales que se encuentran unidos al soporte sólido. Adicionalmente, su preparación requiere procedimientosexperimentales que conllevanvarias etapasde síntesisypurificacióny, su naturaleza funcionalizada, requiere la obtención de tetraalcóxidos funcionalizados específicos (que aportarán los Linkers donde serán fijados las especies metálicas) cuya síntesis en muchas ocasiones no es trivial.
Ala vistadel estadodela técnica, y delos inconvenientesque presentanlos sistemas híbridos basadosen matrices poliméricas funcionalizadas que se emplean en la actualidad, esta invención describe nuevos materiales con actividad catalítica que aportan novedades relacionadas con la estructura dela matriz polimérica de la nanopartícula, así como en la forma en que las especies catalíticas se fijan a la misma. Adicionalmente, el procedimiento reivindicado en esta solicitud constituye un métodode síntesis sencillo, económico, robustoyeficiente.
Breve descripción de la invención La presente invención proporciona un sistema catalítico híbrido, formado por una matriz polimérica no funcionalizada que incorpora un complejo organometálico, cuyo procedimiento de preparación conlleva un único paso sintético robusto, eficienteyeconómico. Los nuevos materiales desarrollados poseen dos elementos claves que los distinguen de otros sistemas catalíticos: la matriz polimérica no contiene grupos espaciadores y/o Linkers (no funcionalizada) , la forma en que las especies catalíticas son fijadas alsoporte sólido (al quedar atrapadas en la matriz durante el proceso de polimerización/encapsulación) .
Una ventaja adicional que proporciona la presente invención es que la matriz puede ser de nanopartículas de distintos materiales (SiO2, TiO2ºZrO2) .La porosidadylasdimensiones nanométricas, proporcionan una gran superficie específica, lo que aumentala distribución del catalizador enel conjuntode las nanopartículasypor tantola eficiencia catalíticadel sistema. Estos sistemas son establesyreutilizables, además tienenlaventajadeque impidenla contaminaciónde losproductosde reacción porel catalizador, lo quelos hace adecuados para su empleo entre otras, en la industriafarmacéutica, además de que pueden ser utilizados en metodologías de síntesis respetuosas con el medio ambiente.
Así, en un aspecto la invención se dirige a un sistema catalítico híbrido químicamente estable que comprende nanopartículas de sílice, titania o circonia no funcionalizadas (y por tanto no contienen espaciadores y/o grupos funcionales) que sirvende soportea un complejo organometálicode unmetalde transición. Otro aspecto novedosodela invención se refiere a la forma en que las especies organometálicas son fijadas (encapsuladas) a la matriz polimérica, por interacción directa con el soporte sólido durante la formación de las nanopartículas.
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de dicho sistema, que comprende la adiciónde un complejo organometálico sobre unamezclade reacción compuesta por un tetra-alquilalcóxidode silicio no funcionalizado, titanio o zirconio en una disolución, mientras se produce una hidrólisis/condensación según un proceso sol-gel.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso de dicho sistema en reacciones de síntesis orgánica, en la industria farmacéutica, químicao agroquímica, yen procesos químicosrespetuosos conel medio ambiente característicos de la QuímicaVerde.
Breve descripción de las figuras
Figura1. Imagen obtenida mediante microscopía electrónica (SEM) de una muestrade nanopartículasdeSiO2 no funcionalizadas en las que se encuentra encapsulado Pd (PPh3) 4.
Figura2. Análisis químico elemental mediante energía dispersivade RayosX (EDS) dela muestradela Figura1. La presencia de Au se debe al proceso de metalizado superficial de la muestra para su análisis.
Descripción detalladadelainvención En la presente invención, por el término sistema catalítico híbrido se entiende un sistema en donde un componente homogéneo con propiedades catalíticas está fijado a una matriz polimérica no funcionalizada. En concreto, el componente homogéneoesun complejoorganometálicodeun metalde transiciónyla matriz poliméricaestá constituida por nanopartículasde sílice, titaniao circonia.La fijacióndel componente homogéneoala matrizpolimérica produce un efecto de heterogenización, que impide al complejo organometálico su difusión al medio de reacción, aunque su eficacia catalítica no disminuye. Dicha fijación se realiza por captura del componente homogéneo en el seno matricial sin mediación de grupos funcionales o Linkers durante la etapa de formación de las partículas.
Estetipode fijaciónevitala utilizaciónde soportes funcionalizados, aportaestabilidadal nuevo materialyadicionalmentegarantizanivelesde entrecruzamiento del polímero (encapsulación) queevitanla liberación del complejo organometálicoal mediode reacciónyla consiguiente contaminaciónde los productosde reaccióncon trazasde metales Simultáneamentela naturaleza porosadel soportesólidofacilitala migracióndelos reaccionantesal interiorde las nanopartículas, donde se transforman en productos para posteriormente retornar al disolvente.
Por el término “matriz polimérica no funcionalizada” se entiende un soporte sólido de naturaleza polimérica que no contiene cadenas espaciadorasy/o grupos funcionales (por ejemploSiO2, TiO2ºZrO2) .
Porel término “nanopartículas” se hace referenciaa estructuras estables y de características homogéneas, reproduciblesymodulables, en tamañoyforma, que constituyen una matriz de entrecruzamiento, cuyo tamaño medio es inferiora1micrómetro, es decir, de entre1y999 nm, preferiblementede entre50y600 nm.
Por el término “tamaño promedio” se entiende el diámetro promedio de la población de nanopartículas, que comprende la estructura matricial. El tamaño promedio de estos sistemas se mide mediante análisis de imagen mediante SEM (Microscopía electrónica de barrido) .
Por el término complejo organometálico se entiende un catalizador homogéneo de naturaleza organometálica que contiene en su estructura un metal de transición.
Enun aspecto particular, el metalde transicióndel complejoorganometálicose selecciona entrePaladio, Platino, Cobalto, Níquel. En un aspecto más particular, el complejo organometálico se selecciona preferentemente entre (PdCl2 (PPh3) 2, Pd (PPh3) 4, PtCl2 (PPh3) 2, Pt (PPh3) 4, Ni (PPh3) 2Cl2, [Ni (acac) 2]3.
Enun aspecto particular, el complejoorganometálicose encuentraen una proporción entreel0, 05yel5%en peso.
El procedimiento de preparación de los sistemas catalíticos de la presente invención comprende una única etapa de adición de un complejo organometálico sobre una mezcla de reacción. Dicha mezcla de reacción está compuesta por un tetra-alquilalcóxido de silicio, titanio o zirconio en una disolución en la que se estáproduciendo un proceso de hidrólisis/condensación según un proceso sol-gel.
El proceso sol-gel es ampliamente conocido en el estado de la técnica (J. Colloid Interface Sci., 26, p62, 1968. Langmuir 14, p5396, 1998.J. Amer. Chem. Soc. 128, p968, 2006 Colloids Surf. 197, p7, 2002. Biomaterials, 25, p723, 2004) .El procesosol-gel implicala hidrólisisycondensaciónde precursores metalorgánicosquedalugaraun gel que consiste en una red de enlaces metal-oxígeno-metal interconectada en tres dimensiones. Por ejemplo, si el precursor fuese tetraetoxisilano [Si (OEt) 4]se obtendría un gel con enlaces Si-O-Si.
Enun aspecto particulardelainvención, la mezclade reacciónenlaqueseestá produciendola hidrólisis/condensación comprende amoniaco, aguay un alcohol alquílico.
En la presente invención se han modificado estos procedimientos, al incluir una etapa en la síntesis de las nanopartículas, que consiste en adicionar el catalizador homogéneo a la mezcla de reacción en la que se está produciendo la síntesis, buscando quela inclusión del catalizador enla nanopartículade sílice, titaniao circonia, pueda realizarseen la misma operaciónde síntesisde dicha nanopartícula, lo que simplificayeconomiza su obtención.
A continuación, para una mayor comprensióndelas característicasy ventajas de la presenteinvención, se hará referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa completan la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que ésta se vea limitada a los mismos.
Ejemplo1
La síntesis de nanopartículas de sílice se realiza mediante la hidrólisis/condensación del tetra-etilalcóxido de Si, por reacción conNH4OHyH2O en Etanol.La reacción se iniciaal añadirala mezcla tetra-etilalcóxidode Si.La concentración final enla mezclade cada unode los reactivos determinael tamañode las nanopartículas.Para obtener partículasdeun tamaño promedio entornoa150nm, la concentracióndelos reactivosenla mezclade reacciónfue de:NH4OH1M, H2O1, 3My0, 17Mparael tetra-etilalcoxidodeSi.Alos15 minutos aproximadamentede añadirel alcóxido, el medio de reacción comienza a ponerse turbio, con una coloración blanquecina que aumenta su intensidad con el paso del tiempo. En ese momento se añade a la mezcla el compuesto organometálico (catalizador homogéneo) , Pd (PPh3) 4. El medio de reacción se mantiene en agitación continua a una temperatura aproximada de 22ºC durante aproximadamente 12 horas. Una vez transcurrido ese tiempo se procede a la separacióny lavado del producto de reacción.Se centrifugala mezcla, se retirael sobrenadantey se redispersan las nanopartículas en etanol.
Este proceso se repite tresveces.Acontinuación se realizan treslavados más redispersando las nanopartículas en agua.La muestra finalsedeja secara temperatura ambientey seobtieneel producto final, SiO2-Pd (PPh3) 4, comoun polvofino.Conlas concentraciones indicadasdeNH4OHyH2O, seobtuvierontamañospromediodepartículade133 nm.Variando estás concentraciones se obtuvieron también partículasde 105y220 nm.
En la Figura1 se muestran las nanopartículasde SiO2 no funcionalizadas en las que se encuentra encapsulado Pd (PPh3) 4. La imagen, obtenida mediante microscopía electrónica (SEM) , muestra partículas con un tamaño medio de 133 nm.Enla Figura2, se confirmala presenciadePaladioenlas partículas de la muestradela Figura medianteun análisis químico elementalmediante energía dispersivade RayosX (EDS) .
Ejemplo2
Siguiendo exactamente el mismo procedimiento del Ejemplo 1, pero añadiendo en este caso como catalizador homogéneo Pd (PPh3) 2Cl2 en lugar de Pd (PPh3) 4, se obtuvieron nanopartículas de SiO2 no funcionalizadas en las que se encuentra encapsulado Pd (PPh3) 2Cl2.
Ejemplo3
Como parte de la caracterización físico-química de las nanopartículas preparadas se ha evaluado también la capacidad del metal que se encuentra encapsulado en las nanopartículas para pasar al medio de reacción.Para ello se empleóel métododelas tresfases, utilizando como auxiliar otro reactivo soportado sobre una matrizde sílice:la mercaptopropil-silice ( (SiO2) -CH2-CH2-CH2-SH) (Parisien, M., Valette, D., Fagnou, K., J.Org. Chem., 2005, 70, 7578; Davies, I.W., Matty, L., Hughes, D. L., Reider, P. J., J. Am. Chem.Soc., 2001, 123, 10139; Rebeck, J., Gavina, F., J.Am.Chem.Soc., 1974, 96, 7112) .Estábien documentadoqueelgrupotioldeestereactivoescapazde reaccionar con las especiesde paladioque se encuentran en solución, “secuestrándolo”yfijandoelPaladioala sílice.
Inicialmente, y conel objetivodevalidarla efectividaddela mercaptopropil-silica, se hanestudiado diferentes reacciones (Suzuki, Sonogashira, Hecky Stille) empleando el correspondiente catalizador homogéneo [Pd (PPh3) 4, Pd (PPh3) 2Cl2].Todoslosexperimentossehan realizadoenDMF, empleando150mgde mercptopropil silicay manteniendo el iodobenceno como electrófílo orgánico (0.5 mmol) yutilizando ácido fenilborónico (0.6 mmol) , fenilacetileno (0.55 mmol) acrilato de metilo (0.6 mmol) , o tributilfenilestannano (0.6 mmol) como contraparte para las reaccionesde Suzuki Sonogashira, Hecky Stille. Losexperimentos realizado conllevanla incubación inicialdela mercaptopropil silica conel catalizador (2% mol, Pd (PPh3) 4 parala reacciónde SuzukiyPd (PPh3) 2Cl2 para Sonogashira, HeckyStille) durante1horayadicionando posteriormenteel restode reaccionantesal vialde reacción. Unavez transcurridas 24 horas bajo las mismas condiciones experimentales que se describe para el experimento tipo se comprueba la ausencia de productos de acoplamiento, por comparación con una muestra autentica previamente obtenida (TLCyHPLC) , yque los productosde partida permanecen inalterados.
De forma análoga se ha procedido con los catalizadores híbridos preparados [SiO2-Pd (PPh3) 2Cl2 y SiO2Pd (PPh3) 4]enlas cuatro reacciones modelo empleadas alolargodel trabajo (Suzuki, Sonogashira, HeckyStille) para el iodobenceno, comprobándose que en presencia de la mercaptopropil-silica todas ellas conducen a los esperados productos de acoplamiento cruzado.
Estos resultados confirman, de forma inequívoca, que estos complejos organometálicos de paladio se encuentran encapsulados en las nanopartículasyno tienen capacidadde migrareal mediode reacción.
Ejemplo4
Reacciones de acoplamiento empleando nanopartículas de sílice Catalizadores híbridos formados por nanopartículas de sílice preparadas según el procedimiento descrito: [SiO2Pd (PPh3) 4ySiO2-Pd (PPh3) 2Cl2], sehanempleadocomo catalizadoresenlas reaccionesdeSuzuki, Heck, Sonogashira yStille.
Ejemplo 4.1
Procedimiento General para la Reacción de Suzuki:Auna mezcla equimolecular (0.1 mmol) de bromobencenoy ácido4-tolilborónicoen dimetoxietano (5mL) se adicionaNa2CO3 (0.3mmol) , H2O (3mL) y60mgdel catalizador híbrido (SiO2-Pd (PPh3) 4) .La mezclase calienta a 90ºC durante4 horas, sedeja enfriaratemperatura ambiente, se filtrayel filtrado seevaporaa sequedadypurifica por cromatografíade columna para obtener un sólido blanco cuyas características analíticasyespectroscópicas se corresponden conel 4-metilbifenilo.
Unavez finalizadala reacción serecuperael catalizador hibridopor filtración, selava3 veces (10mL) conel disolventeempleadoenlamismayposteriormente conagua (10mL) y sesecaavacío.Estemismo catalizador se ha empleadoenal menos5 experimentossinquese aprecie una importante disminuciónensu capacidad catalítica, evaluadaen funcióndelos porcentajesderendimientodelos productos obtenidosencada transformación.Amodode ejemplose indicaacontinuaciónlos rendimientos obtenido durantela reaccióndel4-bromobenzonitriloconelácido fenilborónico empleando el catalizador reciclado: 2º experimento: 74%, 3º experimento: 75%, 4º experimento: 70%, 4º experimento: 70%.
Ejemplo 4.2
Procedimiento General para la Reacción de Stille:A unamezclaequimolecular (0.1mmol) de bromobencenoy tribuil-vinil estannano en dimetilformamida (7mL) se adicionan60mg del catalizador soportado en nanopartículas de sílice (SiO2-Pd (PPh3) 2Cl2) .La mezclase calientaa 90ºC durante6horas, sedeja enfriara temperatura ambiente, se filtray elfiltrado seevaporaa sequedadypurifica por cromatografíade columna para obtener un sólido blanco cuyas características analíticasyespectroscópicas se corresponden conel estireno.
Unavez finalizadala reacciónse recuperael catalizadorpor filtración, selava3 veces (10mL) conel disolvente empleadoenla mismayposteriormente conagua (10mL) y sesecaavacío.Este mismo catalizadorseha empleado enal menos5 experimentos sin quese aprecie una importante disminución en su capacidad catalítica, evaluadaen funciónde los porcentajesde rendimientode los productos obtenidos en cada transformación.A modode ejemplo se indicaa continuaciónlos rendimientosobtenidos durantela reaccióndel iodobenceno conel fenilacetileno empleando el catalizador reciclado: 2º experimento 80%, 3º experimento: 79%, 4º experimento: 78%, 4º experimento: 80%.
Ejemplo 4.3
Procedimiento General para la Reacción de Sonogashira: A una mezcla equimolecular (0.1 mmol) de bromobencenoy etinilbenceno en dimetilformamida (7mL) se adiciona trietilamina (0.2mmol) y60mgdel catalizador soportadoen nanopartículasde sílice (SiO2-Pd (PPh3) 2Cl2) .Lamezclase calientaa 55ºC durante6horas, sedeja enfriara temperatura ambiente, se filtrayel filtradoseevaporaa sequedadypurificapor cromatografíade columnapara obtener un sólido blanco cuyas características analíticasyespectroscópicas se corresponden conel 1, 2-difeniletileno.
Unavez finalizadala reacciónse recuperael catalizadorpor filtración, selava3veces (10mL) conel disolventeempleadoenlamismayposteriormenteconagua (10mL) ysesecaavacío.Estemismo catalizadorsehaempleadoenal menos5experimentossinqueseaprecieuna importante disminuciónensu capacidad catalítica, evaluadaen funciónde los porcentajesderendimientodelosproductos obtenidosencada transformación.Amododeejemploseindicaacontinuación los rendimientos obtenidos durante la reacción del 4-bromobenzonitrilo con el alcohol propargílico empleando el catalizador reciclado: 2º experimento: 73%, 3º experimento: 75%, 4º experimento:73%, 4º experimento: 75%.
Ejemplo 4.4
Procedimiento General para la Reacción de Heck:A una mezcla equimolecular (0.1 mmol) de bromobencenoy acrilatode etiloen dimetilformamida (7mL) seadiciona trietilamina (0.2mmol) y60mgdel catalizador soportado en nanopartículasde sílice (SiO2-Pd (PPh3) 2Cl2) .La mezcla se calienta a 100ºCdurante6 horas, se deja enfriara temperaturaambiente, sefiltrayel filtradoseevaporaasequedadypurificapor cromatografíade columnaparaobtener un sólido blanco cuyas características analíticasyespectroscópicas se corresponden conel 3-fenilacrilatode etilo.
Unavez finalizadala reacciónse recuperael catalizadorpor filtración, selava3 veces (10mL) conel disolvente empleadoenla mismayposteriormente conagua (10mL) y sesecaavacío.Este mismo catalizadorseha empleado enal menos5 experimentos sin quese aprecie una importante disminución en su capacidad catalítica, evaluadaen funciónde los porcentajesde rendimientode los productos obtenidos en cada transformación.A modode ejemplo se indicaa continuaciónlos rendimientos obtenidos durantela reaccióndel4-iodobenzonitrilo conel acrilatode metilo empleandoel catalizador reciclado:2ºexperimento:95%, 3ºexperimento:95%, 4ºexperimento:92%, 4ºexperimento: 93%.
