ii) Preparación de un vinilorganometálico a partir de la 4-piperidona, seguido de reacción de acoplamiento catalizada por Pd con un halogenuro de arilo [Acoplamiento de Suzuki: (a) P. L. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705; (b) G. N. Boice, C. G. Savarin, J. A. Murr y , K. Conrad, L. Matty, Edw G. Corley, . H. Smitrovich, D. Hughes, Tetrahedron 2004, 60, 11367; (c) N. Díaz, M. Benvenga, P. Emmerson, R. Favors, M. Mangold, J. McKinzie, N. Patel, S. Peters, S. Quimby, H. Shannon, M. Siegel, M. Statnick, E. Thomas, J. Woodland, P. Surface, C. Mitch, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3844; (d) Y. Jiang, C. A. Chen, K. Lu, I. Daniewska, J. DeLeon, R. Kong, C. Forray, B. Li, L. G. Hegde, T. D. Wolinsky, D. A. Craig, J. M. Wetzel, K. Andersen, M. R. Marzabadi, J. Med. Chem., 2007, 50, 3870. Acoplamiento de Stille: e) J. S. Kiely, E. Laborde, L. E. Lesheski, R. A. Bucsh, J. Heterocycl, Chem. 1991, 28, 1581; (e) Q. Tan, E. T. Birzin, W. Chan, Y. T. Yang, L-.Y. Pai, E. C. Hayes, C. A. DaSilva, F. DiNinno, S. P. Rohrer, J. M. Schaeffer, M. L. Hammond, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3747; (f) D. Kim, L. Wang, J. J. Hale, C. L. Lynch, R. J. Budhu, M. MacCoss, S. G. Mills, L. Malkowitz, S. L. Gould, J. A. DeMartino, M. S. Springer, D. Hazuda, M. Miller, J. Kessler, R. C. Hrin, G. Carver, A. Carella, K. Henr y , J. Lineberger, W. A. Schleif, E. A. Emini, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2129; (g) K. Yoshida, K. Nakayama, N. Kuru, S. Kobayashi, M. Ohtsuka, M. Takemura, K. Hoshino, H. Kanda, J. Z. Zhang, V. J. Lee, W. J. Watkins, Bioor. Med. Chem. 2006, 14, 1993. Acoplamiento de Hiyama: C. Morrill, N. S. Mani, Org. Lett. 2007, 9, 1505]. No obstante, estas rutas sintéticas requieren varios pasos de reacción, la utilización de cantidades estequiométricas de reactivos organometálicos, el empleo de atmósfera inerte y disolventes secos, y la protección del grupo N-H de la 4-piperidona.
La reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de tosilhidrazonas con halogenuros de arilo es un método eficaz de síntesis de olefinas polisustituidas (J. Barluenga, P. Moriel, C. Valdés, F. Aznar, Angew. Chem. Int. Ed 2007, 46, 5587) . Sin embargo, no ha sido aplicada a la preparación de 4-aril-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinas.
Descripción de la invención
Esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de 4-aril-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinas de fórmula general (I) mediante una reacción que utiliza como reactivos de partida directamente una 4-piperidona o su clorhidrato, y un compuesto aromático que contiene un grupo saliente que puede ser un halógeno o un sulfonato, en presencia de una sulfonilhidrazina, una base y un catalizador de Paladio, en un disolvente orgánico o acuoso. Es posible llevar a cabo la reacción utilizando 4-piperidona con el N-H libre (R = H) o su clorhidrato, lo que presenta gran interés, ya que facilita la posterior derivatización del sistema. El esquema general se presenta en la Ecuación 1.
En la ecuación 1, las 4-aril, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinas (I) se sintetizan en una reacción en la que una 4-piperidona (II) o su clorhidrato se hace reaccionar con el compuesto aromático (III) poseedor de un grupo saliente en presencia de la sulfonilhidrazina (IV) , de una base y un catalizador de paladio, generado a partir de un compuesto de paladio y un ligando.
Respecto de la 4-piperidona (II) , R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo.
Respecto del compuesto aromático (III) :
Ar se selecciona del grupo consistente en arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,
El grupo saliente X puede ser F, Cl, Br, I, triflato, tosilato, nonaflato o mesilato. Preferiblemente se emplean Br o Cl.
Respecto de la sulfonilhidrazina (IV) , R' puede ser arilo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente se emplea la tosilhidrazina, (R' = p- tolilo) .
Entre las bases adecuadas para su empleo se encuentran los alcóxidos de metales alcalinos, tales como los tert-butóxidos de litio, sodio, potasio o cesio, los metóxidos de litio, sodio, potasio o cesio y los etóxidos de litio, sodio, potasio o cesio, los fenóxidos de metales alcalinos tales como fenóxido de litio, sodio, potasio, o cesio, los hidróxidos de metales alcalinos (litio, sodio, potasio o cesio) los carbonatos de metales alcalinos (litio, sodio, potasio o cesio) y los fosfatos de metales alcalinos (litio, sodio, potasio o cesio) Preferiblemente se emplea como base tert-butóxido de litio.
Las reacciones pueden llevarse a cabo en presencia o en ausencia de catalizadores de transferencia de fase, dependiendo de la naturaleza de la base. Los catalizadores de transferencia de fase que se pueden emplear se seleccionan del grupo de las sales de amonio cauternarias, tales como hidróxidos de tetraalquilamonio, fluoruros de tetraalquilamonio, cloruros de tetraalquilamonio, bromuros de tetraalquilamonio, e ioduros de tetraalquilamonio.
La reacción tiene lugar en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio se genera en el medio de reacción por adición independiente del complejo precursor de paladio y el ligando. Alternativamente, el catalizador de paladio puede sintetizarse previamente y añadirse a continuación al medio de reacción.
Una serie no limitativa de complejos precursores de paladio incluye complejos de paladio (0) de alquenos y dienos y sales de paladio (II) , entre ellos [bis-di (benciliden) acetona) ]paladio (0) , [tris-di (benciliden) acetona]dipaladio (0) , tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio (0) , acetato de paladio (II) . Cualquiera de los precursores mencionados puede incluir disolvente de cristalización. También puede emplearse como precursor Paladio soportado en carbón. Muy preferiblemente se empleará [tris-di (benciliden) acetona]dipaladio (0) como complejo de paladio precursor.
El complejo de paladio se compleja posteriormente con un ligando adicional para constituir el catalizador de paladio. Una serie de ejemplos de ligandos útiles, que no debe considerarse limitativa, se muestra a continuación, e incluye:
1) Fosfinas
Tri (t-butil) fosfina (P (t-Bu) 3) , triciclohexilfosfina, PPh3, P (o-Tol) 3, 1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , 1, 1'-bis (difenilfosfino) -2, 2'-binaftilo (B1NAP) , 1, 1' -bis (dip-tolilfosfino) -2, 2'-binaftilo (Tol-BINAP) , 2-Diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropilbifenilo (X-Phos) , 2-Diterbutilfosfmo-2', 4', 6'-triisopropilbifenilo, 2-Diciclohexilfosfino-2'- (N, N-dimetilamino) bifenilo (DavePhos) , 2-Ditertbutilfosfinobifenilo (JohnPhos) , 2-Diciclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenilo (S-Phos) ;
2) Carbenos N-heterocíclicos
Preferiblemente se emplean como ligandos fosfinas mondentadas voluminosas y electrónicamente ricas, como JohnPhos, DavePhos o X-Phos o carbenos N- heterocíclicos. Muy preferiblemente se empleará X-Phos como ligando.
En general, la relación molar paladio:ligando puede ser variable, oscilando entre 1:1 a 1:4 Preferiblemente se emplea una relación paladio:ligando, 1:2.
El catalizador se emplea en cantidades "catalíticas", es decir en cantidad inferior a estequiométrica en relación con los reactivos. La cantidad de catalizador útil oscila entre un 10% molar a un 0.1% molar en relación a la cantidad de 4-piperidona (II) . Preferiblemente se emplea entre un 1% molar y un 5% molar en relación a la cantidad de 4-piperidona.
La relación molar entre la 4-piperidona (II) , el halogenuro de arilo (III) y la hidrazona (W) puede ser variable, pudiendo emplearse un exceso de cualquiera de los tres reactivos. Preferiblemente se utiliza una relación 1:1:1 de 4-piperidona (II) , halogenuro de arilo (III) e hidrazina (IV) .
La cantidad de base empleada puede ser cualquier cantidad que permita la formación del producto final. Preferiblemente una cantidad que oscile entre la relación molar base:4-piperidona 2:1 a 5:1. Muy preferiblemente se emplea una cantidad que oscile entre una relación molar base:4-piperidona (II) 2:1 a 3:1.
La reacción puede llevarse a cabo en cualquier disolvente que no interfiera con la formación del producto foral. Pueden emplearse disolventes tanto próticos como apróticos, o combinaciones de ellos. Una relación no limitante de disolvente apróticos adecuados incluye éteres como 1, 4-dioxano y tetrahidrofurano, disolventes aromáticos como tolueno y xileno, amidas polares apróticas como dimetilformamida o N- metilpirrolidinona. La relación de disolvente próticos incluye, pero no está limitada, a agua, alcoholes alifáticos como metanol, etanol y tert-butanol, y también glicoles y polioles. En una realización aún más preferida el disolvente empleado es dioxano.
La cantidad de disolvente empleado puede ser cualquier cantidad, preferiblemente que disuelva al menos parcialmente a los reactivos. Una concentración apropiada está típicamente en el rango de concentraciones 0.1 molar a 1.0 molar en relación a la 4-piperidona (II) de partida. Otras cantidades de disolvente también pueden ser adecuadas de acuerdo con las necesidades específicas de cada proceso particular, determinabas por el experto en la técnica.
Los reactivos se mezclan o se adicionan al disolvente en cualquier orden. La reacción se puede llevar a cabo en atmósfera inerte de nitrógeno o argón. No obstante, se ha observado que la reacción en atmósfera de aire conduce a los productos finales con rendimientos comparables, por lo que el empleo de la atmósfera inerte lo puede decidir el experto en la técnica. Las condiciones de la reacción pueden ser cualquiera que proporcione el producto final. En general la temperatura de reacción de la siguiente invención oscila desde 20ºC a 150ºC. Preferiblemente entre 70ºC y 120ºC. El proceso puede llevarse a cabo a cualquier presión. Preferiblemente el proceso se lleva a cabo a presión atmosférica. El tiempo de reacción de la presente invención es el tiempo necesario para alcanzar la máxima conversión posible de 4-piperidona (II) en el producto fmal (I) . Típicamente el tiempo de reacción depende de la reacción particular y oscila entre 1 h y 40 h. Preferiblemente el tiempo de reacción oscila entre 3 y 24 horas.
La reacción a la que se refiere la presente invención puede llevarse a cabo en cualquier reactor convencional. Pueden emplearse reactores continuos, semi-continuos y discontinuos. El calentamiento puede efectuarse de forma convencional o utilizando energía de microondas.
El aislamiento del producto final se efectúa mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo destilación, cristalización, sublimación y cromatografía. Preferiblemente el producto se aísla por dilución de la mezcla de reacción a un volumen al menos tres veces superior en un disolvente apropiado, seguido de filtración por celita y eliminación de los volátiles a presión reducida. Una relación no limitativa de disolventes incluye hidrocarburos como pentano o hexano, éteres como éter dietílico, tert-butil metil éter o dioxano, disolventes clorados como diclorometano o cloroformo o combinaciones de ellos. Alternativamente el producto puede aislarse por filtración a través de celita de la mezcla de reacción seguida de eliminación de los volátiles a presión reducida. El producto (I) obtenido puede purificarse mediante métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica, incluyendo destilación, cristalización, sublimación y cromatografía en gel de sílice.
El rendimiento del producto final puede variar en función de los reactivos, el catalizador empleado y las condiciones de reacción. En la presente invención el rendimiento se refiere al porcentaje molar de 4-ariltetrahidropiridina (I) obtenida en relación con la cantidad de 4-piperidona (II) inicial. En general el rendimiento es superior al 50 por ciento, y en la mayor parte de los casos superior al 80 por ciento.
La metodología objeto de la invención permite acceder a la estructura de 4-ariltetrahidropiridina en un único paso de reacción a partir de la 4-piperidona, sin el empleo de cantidades estequiométricas de metales, sin la necesidad de emplear disolventes y atmósfera anhidros, y sin necesidad de proteger el grupo N-H. Además, la reacción transcurre con elevados rendimientos y presenta gran generalidad y tolerancia de grupos funcionales.
Presenta una aplicación potencial en aquellos sectores en los que se generen compuestos químicos como, por ejemplo, en la preparación de fármacos y moléculas con aplicación terapéutica, en el descubrimiento de nuevos fármacos y en su implementación a gran escala.
Explicación de una forma de realización preferente
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin que deban ser considerados como limitativos del alcance de la misma.
Consideraciones generales: Las reacciones se llevan a cabo en tubos de reacción equipados con tapones roscados de cierre hermético con una llave lateral de salida de aire y sistema de reflujo. El dioxano se seca utilizando los procedimientos descritos en D. Perrin Purification of Laborator y Chemicals, Pergamon Press Ltd. 1980, 2nd Ed. Los complejos de paladio y los ligandos utilizados son comerciales y se utilizan sin purificación posterior. El terbutóxido de litio comercial se almacena en un matraz en atmósfera de nitrógeno y se pesa al aire. Los halogenuros de arilo y las 4-piperidonas son comerciales y se utilizan sin purificación posterior. La tosilhidrazina es comercial y se emplea sin purificación posterior. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se obtuvieron a 400 ó 300 MHz para 1H y 100 ó 75 MHz para 13C, con tetrametilsilano como estándar interno para 1H y la señal residual del disolvente como para 13C. Los desplazamientos químicos se denotan en ppm y las constantes de acoplamiento en Hz. Los datos se indican como s=singlete, d=doblete, t=triplete, c=cuatriplete y m=multiplete o no resuelto. Los espectros de masas se obtuvieron por impacto electrónico (70 eV) .
Procedimiento de síntesis de 4-aril-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas
Un reactor en atmósfera de nitrógeno se carga con 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropilbiphenilo (X-phos) (0.02 mmol, 23.8 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipalladio (0) (0.005 mmol, 4.57 mg) , t- butoxido de litio (2.4 mmol, 192.2 mg) , tosylhydrazina (IV) (1 mmol, 186 mg) , la 4-piperidona (II) correspondiente (1.1 mmol) y dioxano (4 mL) . La mezcla se agita, y después de 5 minutos se añade el halogenuro de arilo (III) (1 mmol) . El sistema se calienta a 110ºC con agitación y reflujo. La reacción se monitoriza por cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS) siguiendo la desaparición del halogenuro de arilo. Cuando la reacción se ha completado, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden 15 mL de pentano con agitación. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra por eliminación de los disolventes a presión reducida. El crudo de reacción se seca a alto vacío proporcionando la 4-ariltetrahidropiridina esencialmente pura. Si es necesario, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 1
1-etil-4- (p- tolil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito, empleando 127.1 mg de N- etil-4-piperidona y 170 mg de 4-bromotolueno.
Rendimiento 80%.
HRMS (EI) : calcd. para C14H19N: 201.1512; encontrado: 201.1507; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ = 1.17 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H) , 2.34 (s, 311) , 2.50-2.60 (m, 4H) , 2.68-2.72 (m, 2H) , 3.15-3.16 (m, 2H) , 6.04 (br. s, 1H) , 7.13 (d, 3J= 8.1 Hz, 2H) , 7.30 (d, 3J = 8.1 Hz, 2H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 12.2 (CH3) , 20.9 (CH3) , 28.0 (CH2) , 50.0 (CH2) , 51.9 (CH2) , 52.7 (CH2) , 120.9 (CH) , 124.6 (CH) , 128.8 (CH) , 134.7 (C) , 136.4 (C) , 138.0 (C) .
Ejemplo 2
1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-4- (tiofen-2-il) piridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 127.1 mg de N- etil-4-piperidona y 161, 9 mg de 2-bromotiofeno.
Rendimiento 79%. Purificado por cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano como eluyente. Rf=0.54.
HRMS (EI) : calcd. para C11H15NS: 193.0925; encontrado: 193.0922; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ = 1.15 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H) , 2.49-2.61 (m, 411) , 2.67-2.71 (m, 2H) , 3.12-3.14 (m, 2H) , 6.07-6.11 (m, 1H) , 6.94-6.95 (m, 2H) , 7.10-7.12 (m, 1H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 12.3 (CH3) , 28.4 (CH2) , 49.7 (CH2) , 51.9 (CH2) , 52.4 (CH2) , 120.9 (CH) , 121.6 (CH) , 123.1 (CH) , 127.1 (CH) , 129.6 (C) , 145.3 (C) .
Ejemplo 3
5- (1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -1H- indol
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 127.1 mg de N- etil-4-piperidona y 195 mg de 5-bromoindol.
Rendimiento 80%. Purificado por cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano como eluyente. Rf =0.54.
HRMS (EI) : calcd. para C15H18N2: 226.1470; encontrado: 226.1472; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ = 1.21 (t, 3J = 7.2 Hz, 3H) , 2.59 (c, 3J = 7.2 Hz, 2H) , 2.71-2.77 (m, 4H) , 3.20-3.21 (m, 2H) , 6.06 (br. s, 1H) , 6.51-6.55 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 8.80 (br. s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ = 12.2 (CH3) , 28.6 (CH2) , 50.2 (CH2) , 52.0 (CH2) , 52.8 (CH2) , 102.5 (CH) , 110.7 (CH) , 116.8 (CH) , 119.6 (CH) , 119.8 (CH) , 124.6 (CH) , 127.8 (C) , 133.0 (C) , 135.1 (C) . 135.8 (C) .
Ejemplo 4
1-bencil-4- (p- tolil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 170 mg de 4-bromotolueno.
Rendimiento 93%.
HRMS: calcd. para C19H19N: 263.1669; encontrado: 263.1672.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.41-7.39 (d, J=7.8Hz, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.31-7.27 (m, 3H) , 6.07-6.05 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.21-3.19 (m, 2H) , 2.77-2.72 (m, 2H) , 2.60-2.58 (m, 2H) .
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 138.2 (C) , 138.0 (C) , 136.5 (C) , 134.7 (C) , 129.1 (2xCH) , 128.8, (2xCH) , 128.2 (2xCH) , 127.0 (CH) , 124.7 (2xCH) , 120.9 (CH) , 62.7 (CH2) , 53.2 (CH2) , 49.9 (CH2) , 27.9 (CH2) , 21.0 (CH3) .
Ejemplo 5
1-bencil-4- (4-clorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 189.9 mg de 1-cloro-4-bromobenceno.
Rendimiento 89%.
HRMS: calcd. para C18H18ClN: 283.1122; encontrado: 283.1121.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.39-.38 (m, 2H) , 7.36-7.35 (m, 1H) , 7.35-7.34 (m, 1H) , 7.33-7.32 (m, 2H) , 7.31-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.27 (m, 1H) , 6.09- 6.07 (m, 111) , 3.67 (s, 2H) , 3.21-3.18 (m, 211) , 2.76-2.72 (t, J=5.8Hz, 211) , 2.55-2.54 (m, 2H) .
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 139.2 (C) , 138.0 (C) , 133.9 (C) , 132.5 (C) , 129.2 (2xCH) , 128.3, (2xCH) , 128.2 (2xCH) , 127.1 (CH) , 126.1 (2xCH) , 122.4 (CH) , 62.6 (CH2) , 53.2 (CH2) , 49.8 (CH2) , 27.9 (CH2) .
Ejemplo 6
1-bencil-4- (4-metoxifenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 186 mg de 4-bromoanisol.
Rendimiento 99%.
HRMS: calcd. para C19H21NO: 279.1612; encontrado: 279.1615.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.44-7.42 (d, J=7.88Hz, 2H) , 7.40-7.35 (m, 4H) , 7.33-7.31 (d, J=6.5Hz, 1H) , 6.90-6.87 (d, J=68.8Hz, 2H) , 6.03-6.01 (m, 1H) , 3.82 (s, 311) , 3.67 (s, 2H) , 3.21-3.19 (m, 2H) , 2.76-2.73 (t, J=5.8Hz, 2H) , 2.59-2.57 (m, 2H) .
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 158.6 (C) , 138.2 (C) , 134.2 (C) , 133.4 (C) , 129.2 (2xCH) , 128.2, (2xCH) , 127.0 (CH) , 125.8 (2xCH) , 120.1 (CH) , 113.5 (2xCH) , 62.7 (CH2) , 55.1 (CH3) , 53.2 (CH2) , 49.9 (CH2) , 28.0 (CH2) .
Ejemplo 7
3- (1-bencil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 181 mg de 3-bromobenzonitrilo.
Rendimiento 98%.
HRMS (El) : calcd. para C19H18N2: 274.1465; encontrado: 274.1462.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.55 (m, 2H) , 2.75 (t, 3J= 5.7 Hz, 2H) , 3.20 (m, 211) , 3.66 (s, 2H) , 6.15 (m, 1H) , 7.29 (d, 3J = 6.9 Hz, 1H) , 7.34-7.44 (m, 5H) , 7.52 (d, 3J= 7, 9 Hz, 1H) , 7.62 (d, 3J= 7.9 Hz, 111) , 7.66 (s, 1H) ; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 27.8 (CH2) , 49.4 (CH2) , 52.9 (CH2) , 62.4 (CH2) , 112.2 (C) , 118.8 (CH) , 124.2 (CH) , 127.0 (CH) , 128.0 (CH) , 128.1 (CH) , 128.3 (2xCH) , 129.0 (2xCH) , 130.1 (CH) , 133.0 (C) , 137.8 (C) , 141.7 (C) , 150.4 (C) .
Ejemplo 8
1-bencil-4- (finan-3-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 146 mg de 3-bromofurano.
Rendimiento 98%.
HRMS: calcd. para C16H17NO: 239.1305; encontrado: 239.1301.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.452-7.34 (m, 6H) , 7.32-7.30 (d, J= 6.9Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.95-5.92 (m, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.17-3.16 (d, J= 4''Hz, 2H) , 2.72-2.70 (t, J=5.8Hz, 2H) , 2.45-2.44 (m, 2H) .
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 143.1 (CH) , 138.24 (C) , 137.8 (CH) , 129.1 (2xCH) , 128.2 (2xCH) , 127.1 (CH) , 126.9 (C) , 120.0 (CH) , 107.2 (CH) , 62.7 (CH2) , 52.9 (CH2) , 49.5 (CH2) , 27.6 (CH2) .
Ejemplo 9
3- (1-bencil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) piridina
Siguiendo el procedimiento descrito empleando 189.1 mg de N- bencil-4-piperidona y 158 mg de 3-bromopiridina.
Rendimiento 99%.
HRMS: calcd. para C17H18N2: 250.1465; encontrado: 250.1465.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.67 (s, 1H) , 8.53-8.51 (d, J=5Hz, 1H) , 7.65-7.64 (d, J= 7.6Hz, 111) , 7.39-7.26 (m, 5H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.16-6.13 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.22-3.19 (m, 2H) , 2.77-2.73 (t, J=5.9Hz, 2H) , 2.59-2.56 (m, 2H) .
13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 148.0 (CH) , 146.5 (CH) , 137.9 (C) , 136.1 (C) , 132.3 (C) , 132.0, (CH) , 129.1 (2xCH) , 128.2 (2xCH) , 127.1 (CH) , 123.72 (CH) , 123.0 (CH) , 62.7 (CH2) , 53.1 (CH2) , 49.6 (CH2) , 27.67 (CH2) .
Ejemplo 10
4-p- tolil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito, empleando p- bromotolueno (85.5 mg, 0.5 mmol) , y clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato (84.5 mg, 0.55 mmol) .
Rendimiento 94%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.36 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 6.05 (m, 1H) , 7.14 (d, 3J = 10.7 Hz, 2H) , 7.27 (d, 3J = 10.7 Hz, 2H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 20.9 (CH3) , 26.4 (CH2) , 42.4 (CH2) , 44.2 (CH2) , 120.1 (CH) , 124.6 (2xCH) , 129.0 (2xCH) , 135.2 (C) , 137.0 (C) , 137.6 (C) .
Ejemplo 11
4- (4-metoxifenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito, empleando p- bromoanisol (93.5 mg, 0.5 mmol) , y clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato (84.5 mg, 0.55 mmol) .
Rendimiento 90%.
HRMS (EI) : calcd. para C12H15NO: 189.1148; encontrado: 189.1143.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.45 (m, 211) , 3.12 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.82 (s, 311) , 6.05 (m, 1H) , 6.85 (d, 3J = 8.7 Hz, 2H) , 7.33 (d, 3J = 8.7 Hz, 2H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 27.1 (CH2) , 42.8 (CH2) , 44.8 (CH2) , 55.0 (CH3) , 113.5 (2xCH) , 120.8 (CH) , 125.6 (2xCH) , 133.5 (C) , 134.5 (C) , 158.6 (C) .
Ejemplo 12
3- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito, empleando 3-bromobenzonitrile (91.0 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato (84.5 mg, 0.55 mmol) .
Rendimiento 93%.
HRMS (EI) : calcd. para C12H12N2: 184.0995; encontrado: 184.0992.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 2.41 (m, 211) , 3.10 (m, 211) , 3.55 (m, 2H) , 6.19 (m, 111) , 7.40 (t, 3J = 7.7 Hz, 111) , 7.48 (d, 3J = 7.7 Hz, 111) , 7.57 (d, 3J = 7.7 Hz, 1H) , 7.60 (s, 111) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 27.6 (CH2) , 43.1 (CH2) , 45.5 (CH2) , 112.5 (C) , 119.0 (CH) , 126.0 (CH) , 128.6 (CH) , 129.1 (CH) , 130.2 (CH) , 133.6 (C) , 140.3 (C) , 142.4 (C) .
Ejemplo 13
4- (Tiofen-2-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina
Siguiendo el procedimiento descrito, 2-bromotiofeno (63.3 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato (84.5 mg, 0.55 mmol) .
Rendimiento 70%.
HRMS (EI) : calcd. para C9H11NS: 165.0607; encontrado: 165.0601.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2.45 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 6.14 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 7.11 (m, 1H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 27.7 (CH2) , 42.9 (CH2) , 45.0 (CH2) , 121.3 (CH) , 122.4 (CH) , 123.0 (CH) , 127.1 (CH) , 129.8 (C) , 145.8 (C) .
Ejemplo 14
5- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -3H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito, 5-bromoindole (98.0 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de 4-piperidinona monohidrato (84.5 mg, 0.55 mmol) .
Rendimiento 76%.
HRMS (EI) : calcd. para C13H14N2: 198.1152; encontrado: 198.1149.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2.50 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 6.16 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.57 (m, 111) , 8.49 (br. s, IH) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 28.3 (CH2) , 43.5 (CH2) , 45.6 (CH2) , 102.7 (CH) , 110.7 (CH) , 116.7 (CH) , 119.6 (CH) , 121.8 (CH) , 124.5 (CH) , 127.9 (C) , 133.6 (C) , 135.1 (C) . 136.1 (C) .