Taxanos, sus precursores y procedimiento para su obtención.
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a una nueva clase de análogos taxánicos y a los procedimientos para su preparación. Debido a sus características estructurales poseen propiedades farmacológicas de interés, las cuales también son objeto de esta patente. La presente invención también se refiere a nuevos intermedios que pueden ser empleados en el procedimiento sintético.
Antecedentes de la invención
El Taxol (paclitaxel) es un derivado taxano-terpénico, que se aisló en 1971 de la corteza del taxus brevifolia y que desde 1992 se utiliza (aprobada por la FDA, US Food and Drug Administration) en el tratamiento de metástasis del cáncer de ovario y posteriormente para el tratamiento del cáncer de pecho (revisión sobre este tema véase Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC: Boca Raton, FL, 1995. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and Current Status; Georg, G. I., Chen, T. T., Ojima, I., Vyaqs, D. M. Eds.; ACS Symposium Series 583; American Chemical Society: Washington, DC, 1995) . El mecanismo de acción se cree que implica la formación y hiperestabilización de los microtúbulos, y de esta forma no se produce la disociación de los microtúbulos, etapa esencial para completar el ciclo de la división celular. También se ha publicado que el Taxol induce la expresión de citoxinas, y que afecta la actividad de las quinasas, bloqueando procesos esenciales de la metástasis mediante un mecanismo aún no determinado. Por todo ello, el taxol ha atraído la atención de los científicos, no solo por su inusual mecanismo de acción, sino también por su actividad contra todo tipo de cánceres que se ha probado, y porque es miembro de una familia de compuestos naturales, los taxanos. Los taxanos poseen en común los tres anillos básicos (ABC) , diferenciándose en los diversos sustituyentes que poseen en las distintas posiciones del esqueleto carbocíclico. Los análogos más interesantes de todos ellos son el taxotere (docetaxel) que presenta una mayor solubilidad y actividad y IDN5109 que es el primero con una buena biodisponibilidad oral y potente actividad antitumoral (Nicoletti, M. I. y col. Cancer Research, 2000, 60, 842) . Actualmente, tanto el taxol (paclitaxel) como el taxotere (docetaxel) están considerados entre los fármacos antitumorales más importantes en tratamientos de quimioterapia, y de hecho ya empiezan a utilizarse genéricos. Sin embargo, el tratamiento con estas drogas a menudo ocasiona una serie de efectos secundarios indeseados, así como "resistencia a múltiples fármacos" (MDR, multidrug resistance) , un problema frecuente que se da en la quimioterapia, y por el que las células tumorales se hacen resistentes a varios agentes citotóxicos debido generalmente a la sobreexpresión de la P-glicoproteína (Pgp) , una proteína transmembrana (Galletti, E. y col. ChemMedChem, 2007, 2, 920) . La Pgp actúa como una bomba que expulsa las citotoxinas de la célula, manteniendo la concentración intracelular del fármaco a niveles inocuos (Verweij, J.; Clavel, M.; Chevalier, B. Ann. Oncol. 1994, 5, 495. Casazza, A. M.; Fairchild, C. R. In Drug Resistance Cancer Treatment and Research; Freidreich, E. J., Series Ed.; Hait, W. N., Ed.; Kluwer Academic Publishers: New York, 1996; Chapter 6, pp 149. Horwitz, S. B. Taxol: Mechanism of Action and Resistance. In Stony Brook Symposium on Taxol and Taxotere; May 14, 1993; The State University of New York at Stony Brook: Stony Brook, NY, 1993; Abstracts 23. Gottesmann, M. M.; Pastan, I. Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, 385. Rose, W. C.; Clark, J. L.; Lee, F. Y.; Casazza, A. M. Cancer Chemother. Pharmacol. 1997, 39, 446. Georg, G. I.; Boge, T. C.; Cheruvallath, Z. S.; Clowers, J. S.; Harriman, G. C. B.; Hepperle, M.; Park, H. In Taxol: Science and Applications; CRC Press: New York, 1995; p 317) . Otro de los problemas que se encuentran a la hora de utilizar estos compuestos es el de su baja solubilidad en agua, lo cual dificulta su administración. Por todo ello, la investigación en el campo de la química de los taxanos ha ido derivando en los últimos años hacia la búsqueda de análogos del paclitaxel que sean más efectivos y menos tóxicos, mediante la modificación de su estructura básica, lo que ha resultado en la preparación de numerosos análogos que surgen de modificaciones de los anillos A, B, C, del anillo de oxetano y de la cadena lateral. Sin embargo, de los más de 200 taxoides que se han preparado a lo largo de los últimos años, principalmente mediante la modificación de taxanos naturales, muy pocos han dado lugar a análogos más potentes y selectivos, o solubles ni con mejor índice terapéutico. Alguno de estos análogos se encuentran en etapas avanzadas de estudios clínicos ya que además son activos con tumores que presentan MDR, tales como Milataxel, Simotaxel y TL-310 por Wyeth; IDN5109 por Bayer/Indexa; BMS-184476, BMS-188797 y BMS-275183 por Bristol-Myers Squibb; DJ-927 Daichi Pharmaceuticals y XRP9881, XRP6258 por Aventis. En general aquellos compuestos que presentan una mayor actividad, tienen un espectro de acción tan amplio como el del propio taxol. Los diversos estudios de relación estructura-actividad (SAR) del taxol llevados a cabo (The Chemistr y and Farmacology of Taxol and its Derivates, Farina, V., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 1995. Kingston, D. G. I. J. Nat. Prod. 2000, 63, 726. Kingston, D. G. I.; Yuan, H.; Jagtap, P. J.; Samala, L. The Chemistr y of Taxol and Related Compounds in Progress in the Chemistr y of Organic Natural Products; Herz, W.; Kirby, G. W.; Moore, R. E.; Steglich, W.; Tamm, Ch. Eds.; Springer-Verlag: New York, 2002, Vol. 84) han permitido construir una imagen bastante buena de dicha relación. En general, podemos estimar que los grupos con orientación α (benzoato en C2, acetato en C4, cadena lateral) juegan un papel fundamental en su actividad, admitiendo pequeñas modificaciones que pueden mejorar su actividad, mientras que los grupos de orientación β difieren bastante entre ellos, siendo el acetato en C10 fundamental para su actividad. A pesar de todo, es complicado predecir el efecto que inducirá una determinada modificación en la estructura.
Durante estos últimos anos diversos grupos de investigación han estudiado extensamente distintos métodos para la preparación tanto total como parcial del taxol y sus derivados así como de otros taxanos. Las primeras síntesis totales fueron descritas por Nicolaou (Nature 1994, 367, 630) y Holton (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599) de forma casi simultánea. La ruta de Nicolaou se basaba en una estrategia convergente en la que se construían por separado los anillos A y C, que posteriormente eran unidos por la parte inferior del esqueleto mediante una reacción de Shapiro. Posteriormente el anillo B se completaba mediante una reacción de McMurray, quedando las últimas etapas para la construcción del anillo D e introducción de la cadena aminoacídica.
Holton empleó el producto natural (-) -borneol como material de partida para generar un alcohol protegido cuya posterior epoxidación y fragmentación condujeron a la formación del esqueleto AB del taxol, que finalmente se transformó en el sistema ABC. Las últimas etapas suponen la elaboración del anillo de oxetano.
La síntesis de Danishefsky (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843) es la única hasta la fecha que comienza con el anillo D preformado. La clave para el éxito de esta aproximación fue la protección del grupo hidroxilo de C4 como un éter bencílico en lugar de con un grupo acetilo, evitando así complicaciones de participación del grupo vecino por su parte. El derivado que contiene el sistema bicíclico CD se preparó a partir de la cetona de Wieland-Miescher, y luego se acopló con el anillo A. El anillo central de ocho miembros se preparó mediante un acoplamiento de Fleck intramolecular, proporcionado el sistema tetracíclico ABCD, que finalmente se transformó en el taxol mediante la manipulación de grupos funcionales y una química de oxidación apropiada.
La síntesis de Wender (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (11) , 2757) , al igual que la de Holton, es lineal, siguiendo el esquema A\rightarrowAB\rightarrowABC\rightarrowABCD, pero comienza con la verbenona, que proporciona 10 de los 20 carbonos del esqueleto. Globalmente, llega al taxol con un 4% de rendimiento y consta de 37 pasos desde la verbenona, siendo la más corta que se ha publicado hasta el momento.
La síntesis de Kuwajima (J, Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12980 y J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3811) sigue una aproximación del tipo A+C\rightarrowA-C\rightarrowABC\rightarrowABCD. El sintón del anillo A se preparó en 16 pasos desde el alcohol propargílico, y se acopló con el anillo C para dar el aducto A-C. Lo más destacable de esta síntesis es precisamente el cierre del anillo B, que se lleva a cabo mediante una novedosa reacción donde un ácido de Lewis, el TiCl2 (OiPr) 2, induce la ciclación favoreciendo la salida de uno de los grupos bencilo seguida del ataque del alqueno que contiene el tioéter para dar lugar, tras la eliminación del boronato, a un único estereoisómero. Las últimas etapas se centran en la incorporación del anillo de oxetano.
La síntesis total de Mukaiyama (Chem. Eur. J. 1999, 5, 121) es la única que comienza con un precursor acíclico a partir de la cual se forma el anillo B, ya con parte de los sustituyentes y estereoquímica que presenta en el taxol. Los anillos C y A fueron construidos, en ese orden, sobre este anillo B, dando lugar a los intermedios BC y ABC en sólo 12 pasos. La formación del anillo D completa la síntesis.
Además de estas múltiples síntesis la forma más apropiada de acceder tanto al taxol como a los análogos de éste es a través de la síntesis parcial mediante la modificación de los derivados naturales más abundantes como baccatina III y 10-deacetilbaccatina III (véase ejemplos: Journal of Organic Chemistr y : 1986, 51, 46; 1990, 55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991, 56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992, 57, 6387 y 1993, 58, 255) . La 10-deacetilbaccatina III (10-DAB) es un taxano natural que se convierte en taxol mediante una esterificación. Se extrae principalmente de las acículas del tejo europeo, Taxus Baccata, y su obtención presenta varias ventajas respecto a la del taxol: por un lado se encuentra en concentraciones mucho más altas que el taxol en la corteza del tronco y, por otro, dado que las acículas se regeneran, a través de una recolección prudente, se pueden obtener cantidades elevadas de 10-DAB sin mermar la población del tejo. El rendimiento de 10-DAB obtenido a partir de esta fuente era aproximadamente de seis a diez veces mayor que el taxol a partir de la corteza del Taxus brevifolia. Además, el aislamiento del 10-DAB, un tetraol, es significativamente más simple y más económico que el aislamiento del taxol. La separación del taxol de un análogo estructural, la cephalomannine, era difícil y, mientras que el taxol debe aislarse en una forma completamente pura para su incorporación directa al fármaco, la 10-DAB sólo debe purificarse lo suficiente para utilizarse como material de partida en la semisíntesis.
Otro método que se está estudiando para obtener eficazmente el taxol es el cultivo celular, cuya principal ventaja radica en el hecho de que el producto mayoritario de secreción de las células es precisamente el paclitaxel, lo que permite sustituir procesos complejos de extracción y purificación por una simple extracción con éter del medio de cultivo. Por otra parte, numerosos grupos de investigación trabajan actualmente en nuevos métodos para abordar la síntesis del esqueleto taxánico. El objetivo es conseguir un acceso sencillo y práctico a nuevos taxoides mejorados que pudieran utilizarse como fármacos. También se buscan caminos novedosos para la formación de distintas partes de la estructura de los taxoides, que puedan concluir en un futuro en nuevas síntesis del esqueleto policíclico completo.
Las síntesis totales descritas en la literatura requieren un elevado número de transformaciones sintéticas para la preparación de taxanos lo que las hace, de momento, altamente ineficientes para su desarrollo industrial. Es por ello que se requiere una solución con alternativas sintéticas, más eficientes con un menor número de etapas y mejores rendimientos, solución que aporta la presente invención. Los trabajos realizados en el grupo con híbridos esteroides/taxanos (taxoesteroides) ya han mostrado la viabilidad de las reacciones de metátesis de ciclación de dieninos Grubbs, R. H. y col. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10801, J. Org. Chem. 1996, 61, 1073 y J. Org. Chem. 1998, 63, 4291; Fürstner, A. y col. Chem. Commun. 1999, 601; Granja, J. R. y col. Org. Lett. 2001, 3, 1483 y Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6587], en la que se muestra la viabilidad de formar el sistema taxánico [5.3.1] a partir de dieninos construidos sobre el sistema CD esteroidal que preorganizaba dicho sistema facilitando su ciclación [ (a) Granja, J. R. y col. "Procedimiento de obtención de taxoesteroides y sus precursores" WO2005/002496; Org. Lett. 2004, 6, 193; J. Org. Chem. 2005, 70, 8281; Chem. Eur. J. 2007, 13, 5135]. La preorganización cis del sistema esteroidal dienínico era clave en este proceso. En esta patente la extendemos a sistemas de configuración trans más flexibles para preparar taxanos con potencial interés terapéutico.
Sumario de la invención
En un aspecto la invención se dirige a unos nuevos análogos taxánicos, que poseen el sistema biciclo[5.3.1]undecano (anillos A y B) fusionado a un anillo de seis miembros (C) , con fórmula general (I)
cada uno de sus enantiómeros, sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde,
W1, W2, W3, W4, W7 y W9 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) , o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O) , tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W1 y W2 juntos son seleccionados entre oxo (=O) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;
W5, W6 y W8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) ,
o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W4 y W5 juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P1, P2, P3, P4, P5 y P6 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinilico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) ;
P4 y P6 juntos forman un sistema mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alquilico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinilico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
Sc puede ser seleccionado entre un mono o biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) ; pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que W1 y W2 son ambos grupos metilo.
En un modo particular, la invención se dirige a nuevos análogos taxánicos de fórmula (I) , en donde
W1, W2 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , o el radical cicloalquilo, o juntos son seleccionados entre oxo (O=) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH) , oxo (O=) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
En un modo más particular, la invención se dirige a nuevos análogos taxánicos de fórmula (I) , en donde
W1, W2 son preferiblemente cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o halógeno,
W3, W4, W5, W6, W7 y W8 son preferiblemente hidrógeno,
W9 es preferiblemente un grupo metilo.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia nuevos intermedios de fórmula (7) ,
cada uno de sus estereoisómeros, en donde
W1, W2, W3, W4, W7 y W9 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) , o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O) , tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W1 y W2 juntos son seleccionados entre oxo (=O) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W5, W6 y W8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH) , oxo (=O) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) ,
o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W4 y W5 juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (O=) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR o -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P1 y P2 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) ;
R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) ; pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que W1 y W2 son ambos grupos metilo.
Dichos nuevos intermedios de fórmula (7) son compuestos clave en la síntesis de los nuevos análogos taxánicos de fórmula (I) .
De un modo particular, la invención se dirige a nuevos intermedios de fórmula (7) , en donde
W1, W2 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , o el radical cicloalquilo, o juntos son seleccionados entre oxo (O=) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
De un modo más particular, la invención se dirige a nuevos intermedios de fórmula (7) , en donde
W1, W2 son preferiblemente cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o halógeno,
W3, W4, W5, W6, W7 y W8 son preferiblemente hidrógeno,
W9 es preferiblemente un grupo metilo.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (7) mediante una reacción de metátesis.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) , cuya etapa principal es una reacción de metátesis mediante la que se obtienen en primer lugar los compuestos de fórmula (7) , los cuales se pueden transformar mediante reacciones sencillas en los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos (I) son útiles en el tratamiento antitumoral, antifúngico, antimicrobiano, antivírico o inmonosupresor.
Los compuestos (7) son útiles en el tratamiento antitumoral, antifúngico, antimicrobiano, antivírico o inmonosupresor.
Descripción detallada de la invención
Como se comentó anteriormente, la presente invención proporciona nuevos análogos taxánicos de fórmula (I) , y nuevos intermedios de fórmula (7) útiles en su preparación.
La invención proporciona también un procedimiento de síntesis novedoso para acceder a los compuestos (7) , o cada uno de sus estereómeros, en donde
W1, W2, W3, W4, W7 y W9 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR o -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) ,
o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O) , tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W1 y W2 juntos son seleccionados entre oxo (=O) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W5, W6 y W8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) ,
o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W4 y W5 juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P1y P2 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) ;
R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) ; pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterocíclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
Este procedimiento sintético está basado en una reacción de ciclación de metátesis de dieninos (6) , construidos a partir de distintas ciclohexenonas mediante transformaciones sencillas, y en el que ambos sustituyentes enínicos (C3) y alílicos (C8) se encuentran en disposición trans. Las etapas fundamentales de estas transformaciones consisten en la adición conjugada de un compuesto organometálico alílico sobre el carbonilo de la correspondiente ciclohexenona, seguida de la captura del enolato resultante con un eninal y la ciclación por metátesis del dienino resultante para dar lugar a derivado tricíclico (7) , cuya posterior modificación de los grupos funcionales presentes en este derivado permitirían obtener el derivado taxánico I.
Esta ciclación para la obtención de biciclo[5.3.1]alquenos se basa en una reacción de ciclación de metátesis catalizada por catalizadores metalcarbénicos.
En un aspecto preferente de la invención, estos catalizadores metalcarbénicos se seleccionan entre los catalizadores de Grubbs [Ru]G1 y [Ru]G2 (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5426. Org. Lett. 1999, 1, 953-956) .
En otro aspecto preferente de la invención, un disolvente adecuado para llevar a cabo la reacción de metátesis se selecciona entre diclorometano, tolueno, benceno, o tetracloroetano.
Esta transformación de metátesis se basa en una reacción inicial entre el catalizador y la olefina menos sustituida del dienino 6 generando el intermedio metalcarbénico II, que posteriormente reacciona con el alquino para formar el ciclo central de 8-miembros mediante una reacción de ciclación de eninos, generando un nuevo intermedio metalcarbénico (III) . El intermedio resultante III, reacciona con la segunda olefina mediante otra ciclación de metátesis formándose el anillo A de los taxanos con la formación del compuesto 7.
Las características estructurales del grupo Y permiten gobernar la regioselectividad del proceso, favoreciendo su comienzo por la olefina menos sustituida, que a su vez favorece la formación en primer lugar del anillo de ocho miembros. Asimismo, este grupo debe dirigir la ciclación enínica frente a la diénica que daría lugar al compuesto IV.
El grupo Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo, isopropilo o tert- butilo.
La invención también proporciona un procedimiento de síntesis para obtener los compuestos de fórmula (I) , cada uno de sus enantiómeros, sus estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
W1, W2, W3, W4, W7 y W9 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) , o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O) , tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;
W1 y W2 juntos son seleccionados entre oxo (=O) , o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W5, W6 y W8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) , di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , aminocarbamoilo (-NRCOOR) , ciano (-CN) , tio (-SH) , mercaptano (-SR) ,
o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W4 y W5 juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P1, P2, P3, P4, P5 y P6 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquilico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , acilo (-COR) , alcoxicarbonil (-COOR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) ;
P4 y P6 juntos forman un sistema mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH) , oxo (=O) , tio (-SH) , alcoxi (-OR) , aciloxi (-OCOR) , acilo (-COR) , alquilico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR) , carbonato (-OCOOR) , carbamato (-OCONR2) , amina (-NH2) , amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR) , carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR) , urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR 6 -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR) , heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
Sc puede ser seleccionado entre un mono o biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) , pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) ; pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
a partir de los compuestos de fórmula (6) mediante la siguiente secuencia de reacciones:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula (6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado;
b) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (7) , mediante la epoxidación de dicho compuesto que da lugar al diepóxido de fórmula (8) , que tras su tratamiento con [Cp2TiCl]2, da lugar a un diol de fórmula (9) , en la que ambos grupos hidroxilos están orientados hacia el mismo lado (cis) ; y
c) acoplamiento, de los compuestos de fórmula (9) con el compuesto de fórmula 28, donde X puede ser hidroxilo o un buen grupo saliente, y posterior acilación, alquilación o cualquier otra modificación para introducir el grupo con las características estructurales ya indicadas anteriormente para P3, las últimas etapas de la síntesis son los correspondientes procesos de desprotección de aquellos grupos funcionales (W1, W2, W3, etc., P1, P2, etc.) que son necesarios de enmascara a lo largo de la síntesis.
De este modo, la doble epoxidación del compuesto (7) seguido del tratamiento con [Cp2TiCl]2 que mediante una novedosa apertura radicalaria de los anillos oxiránicos conduce a un diol de configuración cis que tras las posteriores modificaciones funcionales conducen a derivados en los que la cadena aminoacídica y el grupo OP3 están orientados hacia la misma cara de la molécula (cis- isómero) que la cadena aminoacídica en C-13.
Alternativamente, la invención proporciona un procedimiento de síntesis novedoso para obtener dichos compuestos de fórmula (I) con isomeria trans entre los grupos C10 y C13, a partir de los compuestos de fórmula (6) mediante la siguiente secuencia de reacciones:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula (6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado;
b) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (7) mediante la epoxidación de dicho compuesto que da lugar a un derivado monoepoxidado de fórmula (10) , seguido de una reacción de hidroboración/oxidación en la que se forma el alcohol de fórmula 1 (11) ;
c) reacción de oxidación del compuesto de fórmula (11) , y posterior modificación del grupo hidroxilo resultante (esterificación, alquilación, etc.) en medio básico para dar lugar a un compuesto de fórmula (12) , cuya posterior reducción conduce al alcohol de fórmula (13) ;
d) acoplamiento, de los compuestos de fórmula (13) con el ácido de fórmula 28, donde X puede ser hidroxilo o un buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula (I) tras las transformaciones correspondientes del grupo en C10 (acilación, oxidación, alquilación, etc) según las propiedades ya indicadas del grupo P3 y las etapas de desprotección de aquellos grupos funcionales (W1, W2, W3, etc., P1, P2, etc.) que son necesarios enmascara a lo largo de la síntesis por incompatibilidad con las transformaciones propuestas.
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo mediante una breve secuencia de reacciones con las que se obtiene un compuesto dihidroxilado protegido selectivamente en C10 (OP3) , permitiendo posteriormente una cómoda introducción de la cadena aminoacídica en C13.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención y no deben considerarse limitantes de la misma.
Ejemplo 1
El análogo taxánico 29 se preparó siguiendo la mencionada estrategia sintética empleando como sustancias de partida la ciclohexenona y el correspondiente enínal 18. Dicho aldehído se prepara a partir del alcohol 17, obtenido por reducción de la oxazolidinona enantioméricamente pura resultante de la alquilación de 15, fácilmente accesible desde el ácido carboxílico 24 (Kaga, H. y otros Tetrahedron 1996, 52, 8451) . Así, la oxazolidinona 15 se preparó a través del anhídrido mixto, preparado in situ por tratamiento de 15 con cloruro de pivaloílo a 0ºC, seguido de la adición de una disolución básica del auxiliar quiral (S) -4-benciloxazolidin-2-ona a ta. La alquilación de 15, generando el correspondiente enolato con LiHMDS en THF a -78ºC, con 1-bromobut-2-ino, proporciona la oxazolidinona propargilada 16, con un exceso diastereomérico superior al 95%. La reducción del isómero mayoritario con hidruro de litio y aluminio en THF a 0ºC, dio lugar al alcohol 17 que posteriormente se transformó en al aldehído 18 mediante su oxidación con PDC.
La obtención de los dieninos precursores (20 y 21) se llevó a cabo mediante la adición conjugada de un grupo alilo sobre el sistema conjugado de la ciclohexenona catalizado por cobre, seguida de la captura del enolato resultante con el aldehído 18, y la posterior reducción de la cetona. Así, sobre una disolución de alilcuprato, recién preparada y enfriada a -78ºC, se añadió lentamente la ciclohexenona y, tras agitar durante 30 minutos, se añadió el aldehído 18 gota a gota y se agitó una hora y media a la misma temperatura. El tratamiento de la cetona resultante con una disolución de DIBAL a -78ºC proporcionó el diol 19. Finalmente, la protección de los grupos hidroxilo se llevó a cabo mediante el tratamiento de 19 con C1MEM o C1MOM en presencia de DIEA, proporcionando los correspondientes dieninos 20 y 21 con un buen rendimiento. La exposición de dichos dieninos a un 10% del catalizador de Grubbs ([Ru]G2) en benceno y calentamiento a 80ºC dio lugar a los compuestos tricíclicos 22 y 23.
La adición de un equivalente del ácido m- cloroperbenzoico (MCPBA) a 0ºC sobre una disolución en diclorometano de 22 proporciona el oxirano 24 con un rendimiento del 93%. El tratamiento del mismo con una disolución de BH3.THF dio lugar al borano anti- Markovnikov, que fue oxidado con al correspondiente alcohol utilizando una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno en medio básico. Como agente oxidante para transformar el hidroxilo del alcohol 25 en un grupo carbonilo se usó PDC, que una vez consumida toda la sustancia de partida, se retiró del medio el reactivo de cromo y se redisolvió el crudo resultante en diclorometano. La adición de una pequeña cantidad de alúmina ácida cataliza el ataque del enol al epóxido y la subsiguiente apertura por la posición C11. Tras asegurarnos por cromatografía en capa fina que había reaccionado todo el oxirano, sometimos al alcohol resultante a las condiciones de acetilación utilizando DIEA, DMAP y anhídrido acético para dar lugar a la cetona 26. A continuación se llevó a cabo la reducción regio y estereoselectiva del carbonilo de C13 mediante el tratamiento a 0ºC de una disolución de dicha cetona en metanol con borohidruro sódico y tricloruro de cerio, obteniéndose el compuesto 27, que finalmente se acopló con la cadena lateral aminoacídica (28b) utilizando DPC como agente de acoplamiento en tolueno a 73ºC, obteniéndose así el análogo taxánico 29.
Ejemplo 2
Otra alternativa sintética, implica el tratamiento de una disolución en diclorometano de 22 con exceso de AMCPB a temperatura ambiente para dar lugar al diepóxido 30. El tratamiento de dicho sustrato con [Cp2TiCl]2 en THF condujo al diol 31, cuyos grupos hidroxilos poseen, en contra de lo que ocurría en el ejemplo anterior, una configuración cis. El tratamiento de dicho diol con 6 equivalentes del aminoácido protegido de la cadena lateral 28b conduce al análogo 32.
Ejemplo 3
Otra alternativa para la obtención de diferentes estereoisómeros supone la adición conjugada de un grupo alilo sobre el carbonilo de la ciclohexenona, y captura del enolato resultante con el aldehído 18, como en los ejemplos anteriores, pero la posterior reducción de la cetona resultante se lleva a cabo con borohidruro, lo que proporciona el alcohol 33. El tratamiento del diol resultante con ClMEM o ClMOM en presencia de DIEA dió lugar a los compuestos 34 y 35 respectivamente. La ciclación de dichos dieninos bajo similares condiciones a las ya descritas anteriormente (cat. Grubbs [Ru]G2, benceno a reflujo) condujo a los derivados tricíclicos 36 y 37 con un rendimiento de 71 y 84% respectivamente.
Ejemplo 4
Una nueva alternativa supone la reacción de adición conjugada del grupo alilo sobre la ciclohexanona, seguida de la captura del enolato resultante con trimetilsiliéter. El enolato resultante se trató con metillitio y posteriormente se añadió el aldehído enantiómero de 18, generando la cetona 38. El tratamiento de dicha cetona con un equivalente de cloruro de benzoilo a 0ºC, seguido de reducción con NaBH4 del benzoato resultante proporcionó al alcohol 39. La exposición de este dienino a un 10% del catalizador de Grubbs ([Ru]G2) y calentamiento a 80ºC condujo al derivado tricíclico 40.
Ejemplo 5
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, flameado y purgado bajo argon, se disolvió el ácido 6-metil-hept-4-enoico 14 (2.0 g, 14.08 mmol) en THF (4 mL) , y se añadió Et3N (2.1 mL, 14.98 mmol) . La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota el cloruro de pivaloílo (1.9 mL, 15.44 mmol) . Una vez terminada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzase 0ºC y se agitó durante 1 h a esta temperatura. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se le añadió via canula una disolución de (4S) -4-benciloxazolidinona (2.40 g, 13.54 mmol) , DMAP (0.17 g, 1.39 mmol) y Et3N (1.9 mL, 13.55 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a ta durante 15 h. Tras concentrar a presión reducida, el sólido pastoso resultante se redisolvió en CH2Cl2 (10 mL) y se lavó con NaOH (10%, 1 x 10 mL) , tras lo cual se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo naranja resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5% AcOEt/hexano) , obteniéndose la oxazolidinona 15 [4.02 g, 98%, Rf= 0.6 (30% AcOEt/hexano) , aceite amarillo pálido]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, δ) : 7.35-7.19 (5H, m, Ph) , 5.52-5.36 (2H, m, H-4', H-5') , 4.66 (1H, tdd, J= 10.3, 6.9, 3.5 Hz, H-4) , 4.21-4.12 (2H, m, H5) , 3.28 (111, dd, J= 13.4, 3.1 Hz, -CH\underline{2}Ph) , 3.11-2.89 (2H, m, H-2') , 2.76 (1H, dd, J= 13.3, 9.6 Hz, -CH\underline{2}Ph) , 2.41-2.34 (2H, m, H-3') , 2.24 (dc, J= 13.1, 6.6 Hz, H-6') , 0.96 (6H, d, J= 6.8 Hz, H-7', H-8') . 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz, δ) : 172.6 (CO) , 153.3 (CO) , 138.9 (CH) , 135.2 (C) , 129.3 (CH) , 128.8 (CH) , 127.2 (CH) , 124.7 (CH) , 66.0 (CH2) , 55.0 (CH) , 37.8 (CH2) , 35.5 (CH2) , 30.8 (CH) , 27.1 (CH2) , 22.4 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 302 (MH+, 61) , 286 (MH+- CH4, 6) , 178 (MH+- COCH2CH2C=CC (Me) 2, 100) . EMAR: calculado para C18H24NO3 (MH+) : 302.175619; encontrado: 302.175439.
Ejemplo 6
En un matraz de fondo redondo de 100 mL flameado bajo Ar, se prepara una disolución de la oxazolidinona 15 (1.51 g, 5.01 mmol) en THF (29 mL) y se enfría a -78ºC. A continuación se añade una disolución de LiHMDS (5.5 mL 1M en THF, 5.50 mmol) gota a gota y se agita durante 30 minutos a esa temperatura. Transcurrido ese tiempo, se añade el 1-bromobut-2-ino (0.9 mL, 9.90 mmol) y se agita a 0ºC durante 4 h. La disolución se lava con NH4Cl acuoso (sat.) y la fase orgánica se extrae con CH2Cl2 (3 x 25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2SO4 anhidro, se filtran y concentran, proporcionando un crudo naranja que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (3% AcOEt/hexano) , obteniéndose el producto de la alquilación 16 [1.30 g, 73%, Rf= 0.5 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo pálido]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 7.31 (5H, m, Ph) , 5.47 (1H, dd, J= 15.4, 6.3, H-5') , 5.32 (1H, dt, J= 15.4, 6.6 Hz, H-4') , 4.70 (1H, m, H-4) , 4.20 (2H, d, J= 5.2, H5) , 4.00 (1H, q, J= 7.0 Hz, H-2') , 3.28 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz, CH\underline{2}Ph) , 2.80 (1H, dd, J= 13.4, 9.2 Hz, CH\underline{2}Ph) , 2.53-2.16 (5H, m, H-3', H-6', -CH\underline{2}- C≡C-Me) , 1.76 (3H, t, J= 2.5, -C≡C-CH\underline{3}) , 0.94 (6H, d, J= 6.7 Hz, H-6', H-7') . 13C-RMN (CDCl3, 63 MHz, δ) : 174.6 (CO) , 153.0 (CO) , 141.0 (CH) , 135.2 (C) , 129.4 (CH) , 128.9 (CH) , 127.3 (CH) , 122.8 (CH) , 77.2 (C) , 76.1 (C) , 65.9 (CH2) , 55.2 (CH) , 42.8 (CH) , 37.8 (CH2) , 34.5 (CH2) , 30.9 (CH) , 26.3 (CH3) , 22.5 (CH3) , 20.8 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 150 (MH+, 1) , 91 (MH+- Bn, 100) . EMAR: calculado para C21H28NO3: 354.206919; encontrado: 354.2070449.
Ejemplo 7
En un matraz de fondo redondo de 100 mL flameado bajo argon, se preparó una disolución de la oxazolidinona 16 (1.00 g, 2.43 mmol) en THF seco (55 mL) , se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente LiAlH4 (276 mg, 7.29 mmol) . Tras agitar la disolución resultante a esta temperatura durante 2 h, la mezcla de reacción se acidificó con H2SO4 (5%) hasta que cesó el burbujeo y se extrajo con Et2O (4 veces) . La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (5% AcOEt/hexano) , obteniéndose 381 mg del alcohol (R) -17 [87%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo pálido]. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ) : 5.46 (1H, dd, J= 15.3, 6.5 Hz, H-5) , 5.34 (1H, dt, J= 15.3, 6.8 Hz, H-4) , 3.64 (2H, t, J= 5.5 Hz, H-1) , 2.30-2.10 (4H, m, H-3, H-6) , 2.05 (2H, t, J= 7.0 Hz, -CH\underline{2}- C≡C-) , 1.78 (3H, t, J= 2.6 Hz, -C≡C-CH\underline{3}) , 1.72 (1H, td, J= 19.2, 6.4 Hz, H-2) , 1.63 (1H, s, -OH) , 0.96 (6H, d, J= 6.8 Hz, H-7, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ) : 140.1 (CH) , 124.3 (CH) , 77.1, 65.5 (CH2) , 40.4 (CH) , 33.9 (CH2) , 31.0 (CH) , 22.6 (CH3) , 20.5 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 181 (MH+, 51) , 163 (MH+- H2O, 63) . EMAR: calculado para C12H21O: 181.159240; encontrado: 181.159899. [α]D20: -8.01 (c= 0.02 en CHCl3) .
Ejemplo 8
Sobre una disolución del alcohol (R) -17 (1.0 g, 5.56 mmol) en CH2Cl2 (55 mL) se añaden PDC (3.1 g, 8.3 mmol) y tamices moleculares (4 Å, 0.5 g) . La suspensión se agita a ta durante 6 h y se filtra sobre celita, lavando el residuo repetidas veces con Et2O. El crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (1% AcOEt/hexano) , dando lugar a un aceite amarillo que, tras destilación a vacío (95ºC, 0.2 mbar) , da lugar al aldehído (R) -18 [692 mg, 70%, Rf= 0.8 (20% AcOEt/hexano) , aceite incoloro]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, δ) : 9.70 (1H, d, J= 1.1 Hz, H-1) , 5.49 (1H, dd, J= 15.3, 6.6 Hz, H-5) , 5.29 (1H, m, H-4) , 2.45-2.24 (6H, m, H-2, H-3, H-6, -CH2- C≡C-) , 1.79 (3H, t, J= 2.6 Hz, -C≡C-CH3) , 0.97 (6H, d, J= 7.0 Hz, H-7, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz, δ) : 203.5 (CO) , 141.1 (CH) , 122.2 (CH) , 77.7 (C) , 75.5 (C) , 50.7 (CH) , 31.2 (CH2) , 30.4 (CH) , 22.5 (CH3) , 17.9 (CH2) , 3.6 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 179 (MH+, 6) , 163 (MH+- CH4, 12) , 161 (MH+- H2O, 5) , 149 (MH+- CH2O, 100) , 125 (MH+- CH3- C≡C-CH3, 10) . EMAR: calculado para C12H19O (MH+) : 179.142962; encontrado: 179.143590. [α]D20: -7.9 (c= 0.02 en CHCl3) .
Ejemplo 9
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, flameado y purgado bajo argon, se preparó una suspensión de CuBr.DMS (886 mg, 4.3 mmol) y LiCl (182 mg, 4.3 mmol) en THF (12 mL) y se agitó a ta durante 10 min hasta que se observó la formación de una disolución amarilla. A continuación la mezcla se enfrió a -78ºC, se añadió el A11MgBr (1 M en Et2O, 3.7 mL, 3.7 mmol) gota a gota y, tras agitar la disolución resultante durante 15 min, se añadió la ciclohexenona (0.18 mL, 1.87 mmol) . Transcurrida otra media hora, se agregó una disolución del aldehído (R) -18 (400 mg, 2.24 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla final se agitó durante 1.5 h a la misma temperatura. La reacción se detuvo por adición de NH4Cl (sat) a -78ºC y se dejó que alcanzase ta, se extrajo la fase acuosa con Et2O y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (6% AcOEt/hexano) para dar lugar a los aldoles 38a [295 mg, 50%, Rf= 0.42 (20% AcOEt/hexano) , aceite incoloro] y 38b [293 mg, 50%, Rf= 0.38 (20% AcOEt/hexano) , aceite incoloro]. Datos espectroscópicos de 38a: 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 5.83 (1H, m, H-10) , 5.45 (1H, dd, J= 15.6, 6.2 Hz, H-13a) , 5.29 (1H, m, H-13) , 5.06 (2H, m, H-10a) , 3.64 (1H, ddd, J= 10.8, 6.3, 3.0 Hz, 11-2) , 2.79 (1H, d, J= 11.0 Hz, -OH) , 1.74 (3H, t, J= 2.5 Hz, H-18) , 0.95 (6H, d, J= 6.7 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 63 MHz, δ) : 215.9 (CO) , 140.0 (CH) , 135.1 (CH) , 124.2 (CH) , 117.6 (CH2) , 77.1 (C) , 76.9 (C) , 71.3 (CH) , 55.9 (CH) , 42.6 (CH2) , 41.3 (CH) , 41.0 (CH) , 37.4 (CH2) , 33.4 (CH2) , 31.0 (CH) , 29.6 (CH2) , 26.0 (CH2) , 22.5 (CH3) , 19.4 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 317 (MH+, 16) , 299 (MH+- H2O, 29) , 139 (MH+- CH2OHCH (CH2C≡CCH3) CH2CH=CHiPr, 100) . EMAR: calculado para C21H31O2: 317.248056; encontrado: 317.247537.
Ejemplo 10
Sobre una disolución de la cetona 38a (215 mg, 0.68 mmol) en CH2Cl2 (17 mL) a -78ºC, se añadió lentamente DIBAL (1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol) . Tras agitar durante 4 h a esta temperatura, se añadió NH4Cl (sat, 10 mL) , se dejó que la mezcla alcanzase ta y se adicionó HCl (1 M, 3 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 mL) y Et2O (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl (sat) , se secaron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (8-12% AcOEt/hexano) , proporcionando el diol 19 [112 mg, 52%, Rf= 0.3 (20% AcOEt/hexano) , aceite incoloro) . 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 5.80 (1H, m, H-10) , 5.46 (1H, dd, J= 15.5, 6.1 Hz, H-13a) , 5.30 (1H, m, H-13) , 4.99 (2H, m, H-10a) , 4.07 (1H, brs, H-2) , 3.71 (1H, m, H-4) , 2.96 (1H, s, -OH) , 2.71 (1H, s, -OH) , 1.78 (311, t, J= 2.5 Hz, H-18) , 0.96 (6H, d, J= 6.7 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz, δ) : 140.3 (CH) , 137.0 (CH) , 124.9 (CH) , 116.1 (CH2) , 78.3 (C) , 77.5 (C) , 75.9 (CH) , 71.8 (CH) , 51.0 (CH) , 44.7 (CH) , 40.2 (CH) , 38.2 (CH2) , 35.3 (CH2) , 31.1 (CH) , 30.8 (CH2) , 29.7 (CH2) , 23.5 (CH2) , 22.5 (CH3) , 18.1 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 341 (M+Na+, 100) , 301 (MH+- H2O, 42) , 283 (MH+- H2O x 2, 15) . EMAR: calculado para C21H34NaO2: 341.2451, encontrado: 341.2452.
Ejemplo 11
Sobre una disolución del diol 19 (115 mg, 0.36 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) se añadieron sucesivamente DIEA (1.1 mL, 6.48 mmol) y ClMEM (0.49 mL, 4.32 mmol) , y la mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se vertió sobre NH4Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 veces) . Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite anaranjado que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (7% AcOEt/hexano) , proporcionó 172 mg del compuesto diprotegido 20 [96%, Rf 0.4 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 5.76 (1H, m, H-10) , 5.41 (1H, dd, J= 15.7, 6.1 Hz, H-13a) , 5.25 (1H, m, H-13) , 4.98 (2H, m, H-10a) , 5.01-4.68 (4H, m, - OCH2O- x 2) , 3.84-3.51 (10H, m, H-2, H-4, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe x 2) , 3.37 (611, s, -OMe x 2) , 1.76 (3H, t, J= 2.4 Hz, H-18) , 0.94 (6H, d, J= 8.9 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 63 MHz, δ) : 139.6 (CH) , 137.1 (CH) , 124.6 8CH) , 115.9 (CH2) , 97.7 (CH2) , 94.9 (CH2) , 80.7 (CH) , 77.5 (CH) , 76.8 (C) , 77.2 (C) , 71.8 (CH2) , 71.7 (CH2) , 67.6 (CH2) , 66.8 (CH2) , 58.9 (CH3) , 47.7 (CH) , 42.02 (CH) , 38.8 (CH2) , 37.2 (CH) , 32.8 (CH2) , 31.1 (CH2) , 31.0 (CH) , 22.6 (CH2) , 22.5 (CH3) , 18.8 (CH2) , 3.4 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 517 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C29H50O6: 517.3500; encontrado: 517.3494.
Ejemplo 12
Sobre una disolución del dienino 20 (20 mg, 0.040 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de segunda generación (4 mg, 4 x 10- 3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 22 [12 mg, 71%, Rf= 0.2 (25% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.58 (111, t, J= 8.1 Hz, H-10) , 5.17 (1H, s, H-13) , 4.91 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH2O-) , 4.71 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH2O-) , 4.67 (1H, d, J= 6.6 Hz, -OCH2O-) , 4.61 (1H, d, J= 6.6 Hz, -OCH2O-) , 3.85 (1H, ddd, J= 9.8, 4.8, 3.3 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.71 (2H, dtd, J= 15.6, 11.0, 4.6 Hz, - OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.65 (1H, dd, J= 10.5, 3.7 Hz, H-2) , 3.55 (5H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.48 (1H, dd, J= 11.7, 4.8 Hz, H-4) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 3.37 (3H, s, -OMe) , 2.98 (1H, dd, J= 12.0, 4.0 Hz, H-15a) , 2.14 (2H, s, H-14) , 1.96 (1H, dd, J= 7.6, 2.7 Hz, H-1) , 1.76 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-18) , 1.70 (1H, ddd, J= 13.9, 10.2, 3.7 Hz, H-3) , 1.46 (1H, m, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 140.9 (C) , 136.7 (C) , 121.6 (CH) , 121.2 (CH) , 98.2 (CH2) , 96.1 (CH2) , 84.1 (CH) , 78.9 (CH) , 71.9 (CH2) , 68.2 (CH2) , 66.9 (CH2) , 59.0 (CH3) , 52.5 (CH) , 44.2 (CH) , 40.4 (CH) , 36.9 (CH2) , 34.6 (CH2) , 33.9 (CH2) , 29.8 (CH2) , 28.4 (CH2) , 22.7 (CH2) , 18.6 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 463 (M+K+, 17) , 447 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C24H40NaO6: 447.2717, encontrado: 447.2716.
Ejemplo 13
Sobre una disolución de 22 (20 mg, 0.047 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) , enfriada a 0ºC, se añadió MCPBA (9 mg, 0.052 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La reacción se detuvo por adición de NaOH (10%) , la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2% AcOEt/hexano) para dar lugar al epóxido 24 [19 mg, 93%, Rf= 0.5 (50% AcOEt/hexano) ]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.49 (1H, s, H-13) , 4.91 (1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH2O-) , 4.71 (2H, dd, J= 6.9, 5.5 Hz, -OCH2O-) , 4.63 (1H, d, J= 6.8 Hz, -OCH2O-) , 3.90-3.72 (2H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.68 (2H, m, -OCH2O-, H-2) , 3.65-3.49 (6H, m, -OCH2O-, H-4) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 3.37 (3H, s, -OMe) , 2.81 (1H, dd, J= 9.5, 5.1 Hz, H-10) , 2.10 (1H, d, J= 11.0 Hz, H-1) , 2.01 (1H, dd, J= 12.9, 1.5 Hz, H-15 a) , 1.78 (1H, dd, J= 12.9, 2.6 Hz, H-15b) , 1.60 (1H, m, H-8) , 1.47 (3H, d, J= 1.3 Hz, H-18) , 1.38 (1H, dt, J= 10.1, 3.0 Hz, H-3) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 135.7 (C) , 124.9 (CH) , 97.8 (CH2) , 95.9 (CH2) , 82.6 (CH) , 78.5 (CH) , 71.9 (CH2) , 68.3 (CH2) , 66.9 (CH2) , 61.0 (C) , 59.1 (CH3) , 58.0 (CH) , 51.8 (CH) , 40.7 (CH) , 39.8 (CH2) , 39.0 (CH) , 34.5 (CH2) , 33.5 (CH2) , 28.9 (CH2) , 28.2 (CH2) , 22.8 (CH2) , 15.9 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 441 (MH+, 2) , 423 (MH+- H2O, 10) , 335 (MH+- HOMEM, 14) .
Ejemplo 14
Sobre una disolución de 24 (16 mg, 0.036 mmol) en THF (1.5 mL) , enfriada a 0ºC, se añadió una disolución del borano (1 M en THF, 72 μL, 0.072 mmol) . Transcurrida 1.5 h se añadió NaOH (3 M, 0.3 mL) y H2O2 (30%, 0.15 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h antes de dejar que alcanzase lentamente la ta. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O, se vertió sobre NaOH (3 M) y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un residuo cuya purificación por cromatografía en columna (90% AcOEt/hexano) proporcionó el compuesto deseado 25 [16 mg, 96%, Rf= 0.2 (100% AcOEt) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 4.82 (1H, d, J= 7.3 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.75 (1H, d, J= 7.4 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.71 (1H, d, J= 7.5 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.69 (1H, d, J= 7.3 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.10 (1H, ddd, J= 10.7, 7.4, 2.2 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.89 (1H, dt, J= 10. 8, 4.8 Hz, H-13) , 3.79 (1H, td, J= 10.7, 4.2 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.65 (1H, dd, J= 5.9, 2.6 Hz, H-2) , 3.63-3.55 (3H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.52 (2H, t, J= 4.6 Hz, -OCH2CH2OMe) , 3.42 (1H, ddd, J= 11.0, 4.1, 2.3 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 3.36 (3H, s, -OMe) , 3.31 (1H, m, H-4) , 3.15 (1H, brs, -OH) , 2.88 (1H, dd, J= 9.1, 5.5 Hz, H-10) , 2.32 (1H, m, H-14a) , 2.04 (1H, m, H-1) , 1.92 (1H, cd, J= 13.3, 6.6 Hz, H-12) , 1.81 (2H, m, H-15) , 1.46 (1H, m, H-8) , 1.42 (1H, d, J= 3.5 Hz, H-3) , 0.85 (3H, d, J= 6.7 Hz, H-18) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 97.4 (CH2) , 95.8 (CH2) , 83.6 (CH) , 78.4 (CH) , 72.4 (CH2) , 71.8 (CH2) , 70.6 (CH) , 68.7 (CH2) , 67.0 (CH2) , 61.8 (C) , 59.1 (CH3) , 59.0 (CH3) , 54.7 (CH) , 51.0 (CH) , 44.4 (CH) , 41.3 (CH) , 40.7 (CH2) , 39.6 (CH) , 37.1 (CH2) , 34.6 (CH2) , 33.4 (CH2) , 32.6 (CH2) , 22.8 (CH2) , 9.9 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 497 (M+K+, 11) , 481 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C24H42NaO8: 481.2772; encontrado: 481.2759.
Ejemplo 15
Sobre una disolución del epoxialcohol 25 (25 mg, 0.055 mmol) en CH2Cl2 (1.9 mL) se añadió PDC (41 mg, 0.11 mmol) y tamices moleculares (4 Å, 5 mg) . La suspensión resultante se agitó a ta durante 4 h y se filtró a través de celita, lavando los sólidos con Et2O. La fase etérea se concentró a presión reducida y el residuo resultante se redisolvió en CH2Cl2 (1.4 mL) y posteriormente se trató con alúmina ácida (1 mg) . Transcurrida 1 h se añadieron sucesivamente DIEA (19 μL, 0.11 mmol) , DMAP (1 mg, 0.011 mmol) y Ac2O (10 μL, 0.11 mmol) y se agitó durante 12 h a ta. La mezcla de reacción se vertió sobre NaHCO3 (sat) y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 (sat) , se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (90% AcOEt/hexano) , proporcionando 24 mg del producto deseado 26 [88%, Rf= 0.4 (100% AcOEt) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.75 (1H, dd, J= 8.2, 3.6 Hz, H-10) , 4.81 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.73 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.69 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.62 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 3.80 (1H, td, J= 10.7, 4.4 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.73 (1H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.68 (1H, m, H-2) , 3.63 (2H, ddd, J= 10.6, 7.6, 4.3 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.55 (2H, t, J= 4.7 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.50 (2H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.43 (1H, m, H-4) , 3.39 (3H, s, -OMe) , 3.36 (3H, s, -OMe) , 2.88 (1H, td, J= 14.1, 3.4 Hz, H-15a) , 2.59 (1H, dd, J= 18.0, 2.7 Hz, H-14a) , 2.51 (1H, d, J= 5.3 Hz, H-1) , 2.46 (1H, m, H-14b) , 2.10 (3H, s, -COCH3) , 1.99 (1H, m, H-8) , 1.94 (1H, m, H-3) , 1.82 (3H, d, J= 1.8 Hz, H-18) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 199.3 (CO) , 170.0 (CO) , 153.7 (C) , 132.1 (C) , 96.8 (CH2) , 95.6 (CH2) , 80.9 (CH) , 78.2 (CH) , 72.6 (CH) , 71.8 (CH2) , 71.7 (CH2) , 67.8 (CH2) , 67.2 (CH2) , 59.0 (CH3) , 50.0 (CH) , 41.7 (CH2) , 40.1 (CH) , 39.3 (CH) , 35.3 (CH2) , 32.6 (CH2) , 29.7 (CH2) , 23.4 (CH2) , 21.1 (CH3) , 11.7 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 521 (M+Na+, 34) , 499 (MH+, 100) . EMAR: calculado para C26H43O9: 499.2907; encontrado: 499.2893.
Ejemplo 16
Sobre una disolución de la cetona 26 (12 mg, 0.024 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió CeCl3.7H2O (10 mg, 0.026 mmol) , se enfrió a 0ºC y se adicionó NaBH4 (1 mg, 0.026 mmol) . Tras agitar durante 30 min a esa temperatura la reacción se detuvo por adición de NH4Cl (sat) y se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida para dar lugar a un crudo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (90% AcOEt/hexano) , proporcionando el alcohol alílico 27 [9 mg, 75%, Rf= 0.3 (100% AcOEt) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.49 (1H, dd, J= 11.3, 5.8 Hz, H-10) , 4.77 (1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.73 (1H, d, J= 7.0 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.64 (1H, d, J= 6.8 Hz, -OCH\underline{2}O-) , 4.61 (1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH2O-) , 4.28 (1H, d, J= 6.4 Hz, H-2) , 4.22 (1H, dd, J= 10.7, 5.0 Hz, H-13) , 3.73 (1H, cd, J= 9.5, 4.6, 4.4 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.68 (2H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.61 (1H, ddd, J= 10.8, 5.4, 3.9 Hz, OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.55-3.46 (4H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.35 (3H, s, -OMe) , 3.34 (3H, s, OMe) , 3.18 (1H, ddd, J= 14.9, 8.4, 3.2 Hz, H-4) , 2.68 (1H, d, J= 14.6 Hz, H-15a) , 2.54 (1H, m, H-1) , 2.16 (1H, m, H-9a) 2.05 (1H, m, H-14a) , 1.98 (3H, s, COCH3) , 1.85 (3H, s, H-18) , 1.51 (1H, m, H-3) , 1.47 (1H, m, H-15b) , 1.43 (1H, m, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 170.7 (CO) , 139.9 (C) , 129.2 (C) , 94.4 (CH2) , 94.0 (CH2) , 78.9 (CH) , 75.5 (CH) , 72.5 (CH) , 71.9 (CH2) , 71.8 (CH2) , 70.0 (CH) , 67.4 (CH2) , 66.9 (CH2) , 59.1 (CH3) , 59.0 (CH3) , 55.3 (CH) , 36.5 (CH2) , 35.8 (CH) , 35.7 (CH2) , 34.6 (CH) , 33.6 (CH2) , 33.1 (CH2) , 24.3 (CH2) , 21.9 (CH2) , 21.4 (CH3) , 11.5 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 523 (M+Na+, 100) , 481 (M+Na+- Ac, 20) , 463 (M+Na+- AcOH, 6) . EMAR: calculado para C26H44NaO9: 523.2878, encontrado: 523.2867.
Ejemplo 17
Sobre una disolución del alcohol 27 (11 mg, 0.022 mmol) , de la oxazolina 28b (44 mg, 0.11 mmol) y DMAP (5 mg, 0.044 mmol) en tolueno (1.5 mL) se añadió DPC (29 mg, 0.13 mmol) y se calentó a 73ºC durante 1 h. La mezcla, una vez enfriada, se concentró a presión reducida, y el aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 29 [18 mg, 94%, Rf= 0.7 (100% AcOEt) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 7.43-7.20 (12H, m, aromáticos) , 6.86 (3H, m, H-o-PMP, H-5') , 5.52 (1H, dd, J= 11.3, 5.9 Hz, H-10) , 5.45 (1H, m, H-3') , 5.39 (1H, dd, J= 11.4, 5.0 Hz, H-13) , 4.91 (1H, s, H-2') , 4.79 (2H, d, J= 7.1 Hz, -OCH2O-) , 4.67 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH2O-) , 4.63 (1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH2O-) , 4.32 (1H, d, J= 6.2 Hz, H-2) , 3.82 (3H, s, Ph-OMe) , 3.78-3.61 (4H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.52 (4H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 3.33 (3H, s, -OMe) , 3.13 (1H, dt, J= 9.5, 4.6 Hz, H-4) , 2.82 (1H, d, J= 14.7 Hz, H-15a) , 2.63 (1H, m, H-1) , 2.19 (1H, ddd, J= 13.6, 11.4, 3.5 Hz, H-9a) , 2.09 (1H, m, H-14a) , 2.02 (3H, s, COCH3) , 1.77 (3H, s, H-18) , 1.58 (1H, dd, J= 7.9, 1.6 Hz, H-3) , 1.53 (2H, m, H-8, H-15b) , 0.76 (1H, t, J= 10.3 Hz, H-14b) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 170.6 (CO) , 169.5 (CO) , 160.0 (CO) , 135.6 (C) , 131.0 (C) , 130.5 (CH) , 129.8 (C) , 128.8 (CH) , 128.6 (CH) , 128.2 (CH) , 128.0 (CH) , 127.3 (CH) , 127.1 (CH) , 113.6 (CH) , 94.7 (CH2) , 93.9 (CH2) , 91.3 (CH) , 82.2 (CH) , 79.2 (CH) , 75.1 (CH) , 73.7 (CH) , 71.8 (CH) , 71.8 (CH2) , 67.4 (CH2) , 66.9 (CH2) , 64.7 (CH) , 59.0 (CH3) , 55.4 (CH3) , 55.3 (CH3) , 36.4 (CH2) , 35.6 (CH2) , 35.4 (CH) , 34.1 (CH) , 33.3 (CH2) , 29.9 (CH2) , 24.2 (CH2) , 21.9 (CH2) , 21.3 (CH3) , 12.0 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 908 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C50H63NO13Na: 908.4192; encontrado: 908.4195.
Ejemplo 18
Sobre una disolución del diol 19 (130 mg, 0.41 mmol) en CH2Cl2 (16 mL) se añadieron sucesivamente DIEA (1.3 mL, 7.36 mmol) y C1MOM (0.37 mL, 4.91 mmol) , y la mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se vertió sobre NH4Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite naranja que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (2% AcOEt/hexano) , proporcionó 150 mg del compuesto diprotegido 21 [90%, Rf= 0.7 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, δ) : 5.78 (1H, m, H-10) , 5.48 (1H, dd, J= 14.1, 7.6 Hz, H-13a) , 5.30 (1H, m, H-13) , 5.00 (2H, m, H-10a) , 4.81-4.58 (4H, m, -OCH\underline{2}OMe x 2) , 3.78 (1H, d, J= 7.2 Hz, H-2) , 3.69 (1H, m, H-4) , 3.41 (3H, s, -OMe) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 1.79 (3H, t, J= 2.5 Hz, H-18) , 0.98 (6H, d, J= 6.7 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz, δ) : 139.8 (CH) , 137.2 (CH) , 124.7 (CH) , 116.0 (CH2) , 98.9 (CH2) , 96.2 (CH2) , 80.6 (CH) , 77.5 (CH) , 56.1 (CH3) , 55.5 (CH3) , 47.8 (CH) , 42.0 (CH) , 38.9 (CH2) , 37.3 (CH) , 33.0 (CH2) , 31.1 (CH2) , 30.8 (CH) , 29.7 (CH2) , 22.7 (CH3) , 22.6 (CH2) , 18.9 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 407 (MH+, 12) , 392 (MH+- CH3, 13) , 282 (MH+- HOMOM x 2, 54) . EMAR: calculado para C25H43O4: 407.317909; encontrado: 407.316135.
Ejemplo 19
Sobre una disolución del dienino 21 (16 mg, 0.039 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de segunda generación (5 mg, 6 x 10- 3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 23 [10 mg, 75%, Rf= 0.4 (15% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ) : 5.57 (1H, t, J= 8.1 Hz, H-10) , 5.18 (1H, s, H-13) , 4.85 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.58 (2H, d, J= 7.4 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.49 (1H, d, J= 6.2 Hz, OCH\underline{2}OMe) , 3.58 (1H, dd, J= 10.4, 3.8 Hz, H-2) , 3.49 (1H, m, H-4) , 3.38 (3H, s, -OMe) , 3.35 (3H, s, -OMe) , 2.98 (1H, dd, J= 11.9, 3.9 Hz, H-15a) , 2.02 (1H, d, J= 12.9 Hz, H-15b) , 1.96 (1H, m, H-1) , 1.76 (3H, d, J= 1.8 Hz, H-18) , 1.69 (1H, ddd, J= 14.0, 10.0, 3.8 Hz, H-3) , 1.42 (1H, dddd, J= 16.9, 10.9, 4.2, 2.4 Hz, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ) : 141.0 (C) , 136.7 (C) , 121.6 (CH) , 121.2 (CH) , 99.6 (CH2) , 97.1 (CH2) , 84.5 (CH) , 78.7 (CH) , 56.7 (CH3) , 55.5 (CH3) , 52.6 (CH) , 44.3 (CH) , 40.4 (CH) , 36.9 (CH2) , 34.7 (CH2) , 34.0 (CH2) , 29.8 (CH2) , 28.4 (CH2) , 22.7 (CH2) , 18.6 (CH3) . [α]D20: 32.28 (c= 0.02 en CHCl3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 336 (M+, 2) , 275 (M+-OMOM, 15) , 214 (M+-OMOM x 2, 100) . EMAR: calculado para C20H32O4: 336.230060; encontrado: 336.230300.
Ejemplo 20
Sobre una disolución de 23 (39 mg, 0.116 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) , enfriada a 0ºC, se añadió MCPBA (44 mg, 0.25 mmol) y se dejó que la disolución fuera alcanzando lentamente ta durante 1 h. La reacción se detuvo por adición de NaOH (10%) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida, dando lugar a un residuo que, tras purificarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice (15-20% AcOEt/hexano) , proporcionó 29 mg del epóxido 30 [68%, Rf= 0.2 (30% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 4.79 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.67 (1H, d, J= 6.5 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.57 (1H, d, J= 5.5 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.56 (1H, d, J= 5.8 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 3.53 (1H, dd, J= 10.8, 3.1 Hz, H-2) , 3.48 (1H, m, H-4) , 3.44 (3H, s, -OMe) , 3.34 (3H, s, -OMe) , 3.01 (1H, dd, J= 5.1, 1.1 Hz, H-13) , 2.97 (1H, ddd, J= 9.6, 5.3, 1.2 Hz, H-10) , 2.30 (1H, ddd, J= 14.5, 5.1, 2.2 Hz, H-15a) , 1.86 (2H, m, H-15b, H-1) , 1.56 (1H, m, H-8) , 1.37 (1H, m, H-3) , 1.16 (3H, s, H-18) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 99.0 (CH2) , 96.8 (CH2) , 83.0 (CH) , 78.2 (CH) , 61.2 (C) , 59.0 (CH) , 56.7 (CH3) , 55.5 (CH) , 51.5 (CH) , 40.1 (CH) , 39.7 (CH2) , 39.3 (CH) , 34.5 (CH2) , 33.5 (CH2) , 25.7 (CH2) , 24.1 (CH2) , 22.8 (CH2) , 15.3 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 391 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C20H32NaO6: 391.2091; encontrado: 391.2086.
Ejemplo 21
Sobre una disolución de Cp2TiCl (249.5 mg, 1 mmol) en THF seco (2.5 mL) se añadió Zn (196 mg, 3 mmol) y se agitó vigorosamente durante 1 h bajo atmósfera de argon. La disolución de [Cp2TiCl]2 así preparada (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8561) (0.2 M en THF, 1.1 mL, 0.23 mmol) se añadió lentamente sobre una disolución del diepóxido 30 (28 mg, 0.076 mmol) en THF (4.6 mL) enfriada a 0ºC, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un residuo naranja que, tras su purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (80% AcOEt/hexano) , proporcionó el diol 31 [26 mg, 92%, Rf= 0.2 (100% AcOEt) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ) : 4.72 (2H, m, OCH\underline{2}OMe) , 4.56 (3H, m, OCH\underline{2}OMe, H-2) , 4.24 (2H, m, H-10, H-13) , 3.38 (3H, s, OMe) , 3.36 (3H, s, OMe) , 3.12 (1H, dt, J= 10.2, 4.3 Hz, H-4) , 2.69 (2H, m, H-14a, H-1) , 2.23 (1H, dd, J= 13.9, 7.8 Hz, H-14b) , 2.12 (1H, m, H-15a) , 1.79 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-18) , 1.54 (1H, m, H-3) , 0.60 (1H, ddd, J= 14.7, 7.9, 3.3 Hz, H-8) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ) : 138.9 (C) , 133.7 (C) , 95.2 (CH2) , 95.1 (CH2) , 78.9 (CH) , 75.7 (CH) , 72.6 (CH) , 69.8 (CH) , 55.9 (CH3) , 55.5 (CH) , 55.4 (CH3) , 39.0 (CH2) , 36.7 (CH2) , 36.1 (CH) , 34.9 (CH) , 33.0 (CH2) , 31.1 (CH2) , 24.3 (CH2) , 19.9 (CH2) , 17.5 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 409 (M+K+, 100) , 393 (M+Na+, 12) , 391 (M+K+- H2O, 14) , 375 (M+Na+- H2O, 4) . EMAR: calculado para C20H34NaO6: 393.2248; encontrado: 393.2242.
Ejemplo 22
Sobre una disolución del alcohol 31 (2 mg, 0.005 mmol) , de la oxazolina 28b (13 mg, 0.03 mmol) y DMAP (1 mg, 0.011 mmol) en tolueno (0.5 mL) se añadió DPC (7 mg, 0.03 mmol) y se calentó a 73ºC durante 1 h. La mezcla, una vez enfriada, se concentró a presión reducida, y el aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 32 [4.5 mg, 80%, Rf= 0.8 (100% AcOEt) , sólido blanco]. EM-ESI (m/e, I) : 1163 (M+Na+, 100) .
Ejemplo 23
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, flameado y purgado bajo atmósfera de Ar, se preparó una disolución de la cetona 38a (150 mg, 0.47 mmol) en metanol (11 mL) y, una vez enfriada a 0ºC, se añadió el borohidruro sódico (44 mg, 1.17 mmol) . Tras agitar a esta temperatura durante 3 h, la reacción se detuvo por adición de NH4Cl (sat, 6 mL) y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 6 mL) . Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron, proporcionando un crudo que tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice dio lugar al diol 33 [111 mg, 74%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz, δ) : 5.84 (1H, m, H-10) , 5.51 (1H, dd, J= 15.4, 6.5 Hz, H-13 a) , 5.37 (1H, m, H-13) , 5.01 (2H, m, H-10a) , 4.31 (1 H, brs, H-2) , 3.91 (1H, m, H-4) , 3.06 (2H, s, -OH) , 2.51 (1H, m, -CH (CH3) 2) , 1.77 (3H, t, J= 2.5 Hz, H-18) , 0.97 (6H, d, J= 6.8 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz, δ) : 140.2 (CH) , 136.8 (CH) , 125.1 (CH) , 116.1 (CH2) , 77.1 (C) , 76.3 (C) , 73.4 (CH) , 68.1 (CH) , 44.5 (CH) , 40.2 (CH) , 37.2 (CH2) , 33.4 (CH2) , 31.7 (CH) , 31.6 (CH2) , 31.1 (CH) , 29.7 (CH2) , 22.5 (CH3) , 19.8 (CH2) , 19.2 (CH2) , 3.4 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 341 (M+Na+, 100) , 301 (MH+- H2O, 44) , 283 (MH+- H2O x 2, 37) . EMAR: calculado para C21H34NaO2: 341.2451, encontrado: 341.2454.
Ejemplo 24
Sobre una disolución del diol 33 (130 mg, 0.41 mmol) en CH2Cl2 (16 mL) se añadieron sucesivamente DIEA (1.3 mL, 7.36 mmol) y C1MOM (0.37 mL, 4.91 mmol) , y la mezcla resultante se agitó a ta durante 36 h. Transcurrido ese tiempo, se vertió sobre NH4Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite naranja que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (2% AcOEt/hexano) , proporcionó 142 mg del compuesto diprotegido 35 [85%, Rf= 0.7 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo]. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz, δ) : 5.79 (1H, m, H-10) , 5.44 (1H, dd, J= 15.5, 6.0 Hz, H-13a) , 5.27 (1H, m, H-13) , 4.99 (2H, m, H-10a) , 4.74-4.57 (4H, m, -OCH\underline{2}OMe x 2) , 3.98 (1H, brs, H-2) , 3.85 (1H, m, H-4) , 3.39 (6H, s, -OMe x 2) , 1.77 (3H, t, J= 2.4 Hz, H-18) , 0.97 (6H, d, J= 6.7 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz, δ) : 139.8 (CH) , 137.4 (CH) , 125.3 (CH) , 115.9 (CH2) , 98.8 (CH2) , 96.4 (CH2) , 80.4 (CH) , 76.8 (C) , 74.0 (CH) , 55.9 (CH3) , 55.6 (CH3) , 47.5 (CH) , 41.9 (CH) , 37.9 (CH2) , 34.5 (CH) , 32.4 (CH2) , 31.6 (CH2) , 31.0 (CH) , 29.7 (CH2) , 22.6 (CH3) , 20.1 (CH2) , 19.9 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 407 (MH+, 12) , 392 (MH+- CH3, 13) , 282 (MH+- HOMOM x 2, 54) . EMAR: calculado para C25H43O4: 407.317909; encontrado: 407.316135.
Ejemplo 25
Sobre una disolución del diol 33 (115 mg, 0.36 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) se añadieron sucesivamente DIEA (1.1 mL, 6.48 mmol) y C1MEM (0.49 mL, 4.32 mmol) , y la mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se vertió sobre NH4Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 veces) . Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite anaranjado que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (7% AcOEt/hexano) , proporcionó 152 mg del compuesto diprotegido 34 [85%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano) , aceite amarillo]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 5.84 (1 H, m) , 5.43 (1H, dd, J= 15.3, 6.3 Hz, H-13a) , 5.27 (1H, m, H-13) , 5.00 (2H, m, H-10a) , 4.91-4.58 (4H, m, -OCH2O- x 2) , 4.01 (1H, d, J= 3.9 Hz, H-2) , 3.86 (1H, dd, J= 5.5, 3.3 Hz, H-4) , 3.67 (8H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe x 2) , 3.39 (6H, s, -OMe x 2) , 1.76 (3H, t, J= 2.2 Hz, H-18) , 0.96 (6H, d, J= 6.8 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . EM-ESI (m/e, I) : 517 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C29H50O6: 517.3500; encontrado: 517.3494.
Ejemplo 26
Sobre una disolución del dienino 35 (16 mg, 0.039 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de segunda generación (5 mg, 6 x 10- 3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 37 [10 mg, 73%, Rf= 0.4 (15% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.58 (1H, t, J= 7.7 Hz, H-10) , 5.26 (1H, s, H-13) , 4.66 (1H, d, J= 6.4 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.58 (1H, d, J= 6.4 Hz, -OCH\underline{2}OMe) , 4.55 (2H, s, -OCH\underline{2}OMe) , 4.11 (1H, s, H-4) , 3.47 (1H, dd, J= 9.1, 7.2 Hz, H-2) , 3.39 (3H, s, -OMe) , 3.37 (3H, s, -OMe) , 2.90 (1H, dd, J= 11.7, 3.1 Hz, H-15a) , 2.43 (1H, m, H-5a) , 2.19 (1H, m, H-5b) , 1.93 (1H, m, H-8) , 1.89 (1H, m, H-1) , 1.76 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-18) , 1.53 (1H, ddd, J= 10.5, 6.8, 2.1 Hz, H-3) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 140.9 (C) , 135.6 (C) , 121.9 (CH) , 120.8 (CH) , 100.4 (CH2) , 97.7 (CH2) , 82.0 (CH) , 76.8 (CH) , 56.4 (CH3) , 56.2 (CH3) , 53.3 (CH) , 42.1 (CH) , 39.2 (CH) , 36.3 (CH2) , 36.1 (CH2) , 31.0 (CH2) , 28.9 (CH2) , 28.5 (CH2) , 20.2 (CH2) , 18.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 337 (MH+, 3) , 276 (MH+- OMOM, 5) , 215 (MH+- OMOM x 2, 62) . EMAR: calculado para C20H32O4: 336.230060; encontrado: 336.230315.
Ejemplo 27
Sobre una disolución del dienino 34 (15 mg, 0.030 mmol) en benceno (6 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de segunda generación (2.5 mg, 3 x 10- 3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1% AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 36 [9 mg, 70%, Rf= 0.4 (15% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 5.61 (1H, t, J= 7.8 Hz, H-10) , 5.21 (1H, s, H-10) , 4.94 (1H, d, J= 6.0 Hz, -OCH2O-) , 4.80 (2H, c, J= 3.9 Hz, -OCH2O-) , 4.58 (1H, d, J= 6.1 Hz, -OCH2O-) , 4.26 (1H, s, H-4) , 3.79 (1H, ddd, J= 11.1, 5.1, 3.6 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.73 (2H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.65 (1H, ddd, J= 11.1, 6.4, 3.9 Hz, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.58 (1H, dd, J= 9.7, 6.8 Hz, H-2) , 3.53 (4H, m, -OCH\underline{2}CH\underline{2}OMe) , 3.36 (3H, s, -OMe) , 3.35 (3H, s, -OMe) , 2.94 (1H, ddd, J= 11.9, 4.2, 1.5 Hz, H-15a) , 1.97 (1H, m, H-1) , 1.88 (1H, m, H-8) , 1.76 (3H, d, J= 1.6 Hz) , 1.53 (1H, ddd, J= 10.5, 6.6, 1.8 Hz, H-3) . 13C-RMN (CDCl3, 125 MHz, δ) : 140.3 (C) , 136.8 (C) , 121.9 (CH) , 120.3 (CH) , 100.1 (CH2) , 94.2 (CH2) , 84.9 (CH) , 71.8 (CH2) , 68.7 (CH2) , 68.3 (CH2) , 65.4 (CH) , 59.0 (CH3) , 53.0 (CH) , 42.8 (CH) , 38.4 (CH) , 36.1 (CH2) , 35.9 (CH2) , 32.6 (CH2) , 29.2 (CH2) , 28.8 (CH2) , 19.9 (CH2) , 18.4 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 447 (M+Na+, 100) . EMAR: calculado para C24H40NaO6: 447.2717, encontrado: 447.2716.
Ejemplo 28
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, flameado y purgado bajo atmósfera de argon, se preparó una suspensión de CuBr.DMS (979 mg, 4.8 mmol) y LiCl (202 mg, 4.8 mmol) en THF (7.5 mL) y se agitó a ta durante 10 min. A continuación, se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente la disolución de Al1MgBr (1 M, 4 mL, 4 mmol) . Tras agitar durante 15 min a esta temperatura se añadieron el TMSC1 (0.60 mL, 4.8 mmol) y la ciclohexenona (0.20 mL, 2.1 mmol) y se siguió agitando durante 40 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió una disolución acuosa 1:9 de NH4OH/NH4Cl (sat, 6 mL) y se extrajo con Et2O (4 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron, y el crudo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de alúmina neutra (2% AcOEt/hexano) proporcionando el 3-alil-1-trimetilsililoxiciclohex-1-eno [311 mg, 72%, aceite amarillo] que se utilizó en la siguiente etapa de la reacción. A continuación, se preparó una disolución del sililenol éter recién preparado (191 mg, 0.91 mmol) en THF (5 mL) y sobre ella se añadió lentamente MeLi (1.6 M en hexanos, 0.6 mL, 1.0 mmol) a -30ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 45 min, la disolución se enfrió a -78ºC y se añadió el aldehído (S) -18 (324 mg, 1.82 mmol) disuelto en THF (3 mL) . Después de 2 h de agitación a esta temperatura, se añadió agua y se dejó que la mezcla alcanzase ta. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 veces) y los extractos orgánicos se secaron y concentraron a presión reducida. El aceite naranja obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2% AcOEt/hexano) , proporcionando 140 mg del aldol 38c [49%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano) , aceite incoloro]. 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, δ) : 5.83 (1H, m, H-10) , 5.45 (1H, dd, J= 15.6, 6.2 Hz, H-13a) , 5.29 (1H, m, H-13) , 5.06 (2H, m, H-10a) , 3.64 (1H, ddd, J= 10.8, 6.3, 3.0 Hz, H-2) , 2.79 (1H, d, J= 11.0 Hz, -OH) , 1.74 (3H, t, J= 2.5 Hz, H-18) , 0.95 (6H, d, J= 6.7 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 63 MHz, δ) : 215.9 (CO) , 140.0 (CH) , 135.1 (CH) , 124.2 (CH) , 117.6 (CH2) , 77.1 (C) , 76.9 (C) , 71.3 (CH) , 55.9 (CH) , 42.6 (CH2) , 41.3 (CH) , 41.0 (CH) , 37.4 (CH2) , 33.4 (CH2) , 31.0 (CH) , 29.6 (CH2) , 26.0 (CH2) , 22.5 (CH3) , 19.4 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 317 (MH+, 16) , 299 (MH+- H2O, 29) , 139 (MH+- CH2OHCH (CH2C≡CCH3) CH2CH=CHiPr, 100) . EMAR: calculado para C21H31O2: 317.248056; encontrado: 317.247537.
Ejemplo 29
Sobre una disolución del alcohol 38c (44 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (3.5 mL) enfriada a 0ºC, se añadió piridina (362 μL, 4.2 mmol) y cloruro de benzoílo (175 μL, 1.4 mmol) . La disolución resultante se agitó a 0ºC y se dejó que alcanzase lentamente ta durante 24 horas. La reacción se detuvo por adición de NaHCO3 (sat, 2 mL) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 3 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 (sat, 5 mL) , Cu2SO4 (sat, 3 x 5 mL) , se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron, proporcionado un aceite que se utilizó sin mayor purificación en la siguiente reacción. EM-IQ+ (m/e, I) : 421 (MH+, 72) .
Ejemplo 30
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, flameado y purgado bajo atmósfera de Ar, se disolvió el crudo de la benzoxicetona 41 (150 mg, 0.36 mmol) en metanol (8 mL) y, a 0ºC, se añadió el borohidruro sódico (34 mg, 0.9 mmol) . Tras agitar a esta temperatura durante 2 h, la reacción se detuvo por adición de NH4Cl (sat, 6 mL) y la fase acuosa se extrajo con Et2O (4 x 5 mL) . Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron, proporcionando un crudo que tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (1% AcOEt/hexano) dio lugar al alcohol 39 [109 mg, 72% (2 etapas) , Rf= 0.6 (20% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz, δ) : 8.01 (2H, dd, J= 8.2, 1.1 Hz, o-Ph) , 7.55 (1H, t, J= 7.4 Hz, p-Ph) , 7.44 (2H, m, m-Ph) , 5.77 (1H, m, H-10) , 5.72 (1H, dd, J= 8.2, 4.0 Hz, H-2) , 5.51 (1H, dd, J= 15.4, 6.6 Hz, H-13a) , 5.38 (1H, td, J= 14.2, 7.1 Hz, H-13) , 5.08 (2H, m, H-10a) , 2.73 (1H, dd, J= 8.0, 2.8 Hz, H-4) , 1.74 (3H, t, J= 2.4 Hz, H-16) , 1.00 (3H, d, J= 2.9 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) , 0.99 (3H, d, J= 2.9 Hz, -CH (CH\underline{3}) \underline{2}) . 13C-RMN (CDCl3, 126 MHz, δ) : 211.4 (CO) , 165.8 (C) , 141.1 6 (CH) , 135.4 (CH) , 133.1 (CH) , 129.8 (CH) , 128.4 (CH) , 123.7 (CH) , 117.6 (CH2) , 77.3 (C) , 76.9 (C) , 73.5 (CH) , 56.4 (CH) , 40.2 (CH) , 40.0 (CH2) , 38.6 (CH) , 38.3 (CH) , 37.0 (CH2) , 33.8 (CH2) , 31.1 (CH) , 25.4 (CH2) , 22.6 (CH3) , 22.3 (CH2) , 18.5 (CH2) , 3.5 (CH3) . EM-IQ+ (m/e, I) : 423 (MH+, 87) , 405 (MH-H20, 70) , 302 (MH-OBz, 70) , 283 (MH-H2O-HOBz, 100) . EMAR: calculado para C28H39O3: 423.289920, encontrado: 423.289872.
Ejemplo 31
Sobre una disolución del dienino 39 (16 mg, 0.038 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de segunda generación (5 mg, 6 x 10- 3 mmol) y se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (4% AcOEt/hexano) para dar lugar a 10 mg del triciclo 42 [81%, Rf= 0.3 (20% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ) : 8.03 (2H, dd, J= 8.3, 1.3 Hz, o-Ph) , 7.55 (1H, J= 7.4 Hz, p-Ph) , 7.44 (2H, t, J= 7.7 Hz, m-Ph) , 5.71 (1H, s, H-2) , 5.63 (1H, t, J= 7.8 Hz, H-10) , 5.21 (1H, s, H-13) , 3.67 (1H, t, J= 7.6 Hz, H-4) , 2.99 (1H, dd, J= 11.8, 3.8 Hz, H-15a) , 1.78 (3H, d, J= 1.8 Hz, H-18) . 13C-RMN (CDCl3, 126 MHz, δ) : 165.9 (CO) , 140.9 (C) , 135.8 (C) , 132.8 (CH) , 130.9 (C) , 129.5 (CH) , 128.4 (CH) , 121.6 (CH) , 120.6 (CH) , 73.0 (CH) , 72.8 (CH) , 51.4 (CH) , 43.2 (CH) , 40.0 (CH) , 35.9 (CH2) , 35.7 (CH2) , 31.9 (CH2) , 28.3 (CH2) , 26.7 (CH2) , 20.5 (CH2) , 18.5 (CH3) . EM-ESI (m/e, I) : 375 (M+Na+, 4) , 353 (MH+, 8) . EMAR: calculado para C23H28NaO3: 375.1931, encontrado: 375.1945.
Ejemplo 32
Sobre una disolución del alcohol 42 (7 mg, 0.020 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió Et3N (14 μL, 0.10 mmol) y DMAP (0.2 mg, 0.002 mmol) . La disolución resultante se enfrió a 0ºC antes de añadir el cloruro de acetilo (7 μL, 0.10 mmol) y se continuó agitando a la misma temperatura, dejando que la disolución alcanzase lentamente ta durante 3 h. La reacción se detuvo por adición de agua (1 mL) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl (sat, 5 mL) , se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron, proporcionando, tras una purificación por cromatografía en gel de sílice (5% AcOEt/hexano) , el triciclo 40 [6 mg, 75%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano) , sólido blanco]. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz, δ) : 7.94 (2H, dd, J= 8.2, 1.2 Hz, o-Bz) , 7.51 (1H, t, J= 7.3 Hz, p-Bz) , 7.40 (2H, t, J= 7.3 Hz, m-Bz) , 5.72 (1H, t, J= 7.6 Hz, H-10) , 5.42 (1H, s, H-4) , 5.24 (1H, dd, J= 9.5, 7.2 Hz, H-2) , 5.13 (1H, s, H-13) , 3.00 (1H, dd, J= 12.1, 3.7 Hz, H-15a) , 1.83 (3H, s, Ac) , 1.80 (3H, d, J= 0.8 Hz, H-18) . EM-ESI (m/e, I) : 417 (M+Na+, 54) .
